随着肥胖患者数量的不断攀升,糖尿病的发病率及病死率在全球范围急剧增加。肥胖和2型糖尿病均为慢性低度炎症性疾病[1]。长期慢性炎症状态对胰岛β细胞的损伤是2型糖尿病胰岛素抵抗发生的重要机制。既往研究表明,这种炎症损伤主要累及人体的先天性免疫,通过先天性免疫细胞释放炎症因子导致胰岛素抵抗,但近年来有研究者认为,适应性免疫调节特别是CD4+ T淋巴细胞亚群在2型糖尿病的发生发展过程中起着非常重要的作用。根据功能和产生细胞因子的类型可以进一步将CD4+ T 淋巴细胞分为促炎性辅助性T淋巴细胞1（Th1）和Th17以及抗炎性Th2和调节性T淋巴细胞（Treg）亚型。笔者见近年来回顾适应性免疫尤其是CD4+ T淋巴细胞对2型糖尿病进展的相关作用的文献仍然较少,因此对相关研究进行了综述,以期为后续研究提供新的思路。
一、Th1和Th2与2型糖尿病
研究显示,Th1和Th2在调节炎症过程中发挥重要作用。Th1可产生TNF-β（TNF-β）、IFN-γ和IL-2,从而触发细胞介导的免疫和巨噬细胞依赖性炎症,相反,Th2可产生IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10和IL-13来调节炎症反应。CD4+ T淋巴细胞通过诱导脂肪组织、肝脏、肌肉和胰腺等代谢器官中的促炎细胞因子分泌在促进或维持炎症过程和胰岛素抵抗方面起主导作用。巨噬细胞是肥胖患者脂肪组织中的主要炎性细胞,随着肥胖的增加巨噬细胞在内脏脂肪组织中的聚集越来越多,数量的增加伴随表型的变化,从抗炎形式（M2型）到促炎形式（M1型）转变,进一步导致胰岛素抵抗,Th1能促进巨噬细胞向M1型转变,Th2能促进巨噬细胞向M2型转变,提示Th1、Th2通过影响巨噬细胞的分化在肥胖相关2型糖尿病中发挥作用[2]。Winer等（2009年）发现在肥胖小鼠模型中,内脏脂肪组织（VAT）的CD4+ T淋巴细胞调节饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的胰岛素抵抗,将CD4+ T淋巴细胞转移到Rag1基因缺乏（无淋巴细胞）的DIO小鼠体内,通过增加Th2可逆转小鼠体质量增加和胰岛素抵抗,使用CD3特异性抗体或其Fab2片段治疗ob/ob（瘦素缺乏）小鼠,可降低Th1对Treg的抑制,进一步逆转胰岛素抵抗。另有动物实验显示,高脂饮食诱导下,脂肪组织中的Th1显著增加,而抗炎性Th2和Treg降低,进一步证明Th1与Th2在肥胖动物体内的重要作用[3]。对人体局部组织的分析表明,类似的过程也发生在人类身上。一些临床研究已证实,2型糖尿病患者外周血和脂肪组织中CD4+ T 淋巴细胞趋向极化为促炎性Th1,相反抗炎性Th2的数量及比例减少,2型糖尿病患者外周血Th1/Th2和细胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13和IFN-γ）水平显著升高[4]。CD4+ T淋巴细胞亚群的改变不只发生在外周血及脂肪组织中,有研究显示结肠和小肠中的T淋巴细胞也存在促炎性极化,产生IFN-γ的Th1的数量和百分比增加,而抗炎性Treg减少[5]。CD4+ T淋巴细胞与2型糖尿病并发症密切相关,活化的CD4+ T淋巴细胞及炎性细胞因子在2型糖尿病肾病患者中显著增加[6]。
二、Th17与2型糖尿病
Th17是CD4+ T淋巴细胞另一个重要亚群,主要分泌IL-17,也与2型糖尿病及其并发症密切相关,在人和小鼠模型中,Th17在炎症早期发挥重要作用,其拮抗Treg的抗炎作用,可以参与诱导炎症和自身免疫性疾病。Th17分泌的细胞因子IL-17通过激活核转录因子-κB途径抑制胰岛素信号,促进胰岛素抵抗和2型糖尿病发展。在动物模型中,肥胖与IL-17水平升高有关[7]。Zeng等（2012年）的临床研究显示肥胖患者的血液中促炎细胞因子IL-17增加,新诊断2型糖尿病患者IL-17水平较对照组明显升高。此外,有研究显示在2型糖尿病患者中IL-17 mRNA增加,IL-17基因表达的增加与TNF-α基因表达增加具有相关性,抗IL-17中和抗体治疗可提高血清脂联素浓度,降低血清TNF-α水平,减轻胰岛素抵抗[8]。这些研究均表明IL-17在炎症过程和2型糖尿病中起重要作用。临床研究显示2型糖尿病患者外周血Th17比例显著高于非2型糖尿病患者,提示Th1与2型糖尿病的发生发展密切相关,同时该研究还显示2型糖尿病患者Th17比例与GHbA1c呈正相关,进一步证实Th17在2型糖尿病中的作用[9]。
部分学者对肠道组织的CD4+ T淋巴细胞进行了研究。一项小鼠研究表明,喂食高脂肪饮食（HFD）诱导的肥胖小鼠结肠或回肠中Th17减少。Garidou等（2015年）发现回肠中Th17的减少与分段丝状细菌的减少有关,该细菌可诱导Th17分化 。另有研究者探讨肥胖和糖尿病个体的肠道免疫特征,发现肥胖者的空肠固有层表达更高水平的IL-17和IL-22 mRNA,离体刺激后发现产生IL-17与IL-22的空肠CD4+ T淋巴细胞在肥胖个体中增加[10]。IL-17和IL-22抑制大鼠骨骼肌中的葡萄糖摄取,IL-17降低肝细胞和脂肪细胞中的胰岛素敏感性并抑制小鼠脂肪细胞分化,表明肥胖个体小肠中Th17细胞的减少与体质量增加、葡萄糖不耐受及胰岛素抵抗相关[11]。有关2型糖尿病并发症的研究显示Th17的功能同样不能被忽视,糖尿病肾病患者的Th17数量及Th17/Treg较非糖尿病患者及单纯糖尿病患者高,提示Th17参与糖尿病肾病的发生发展[12]。
三、Treg与2型糖尿病
CD4+ CD25+ Treg在1995年首先由Sakaguchi等提出,Treg的特征是高水平表达叉状头转录因子Foxp3,是CD4+ T淋巴细胞亚群的重要组成部分,在免疫系统中发挥重要作用,维持机体自身免疫耐受和免疫稳态。Treg约占小鼠外周血CD4+ T淋巴细胞总数的5％ ~ 10％,占人外周血单个核细胞的1％ ~ 2％,Treg缺乏与过敏性疾病和自身免疫性疾病有关,如1型糖尿病、多发性硬化和类风湿病关节炎。最近的研究显示Treg可能参与控制代谢性疾病,包括动脉粥样硬化、肥胖症和2型糖尿病[13]。Wagner 等（2013年）发现Th1/Treg与BMI呈正相关。与非糖尿病患者相比,2型糖尿病患者血液中的Treg较少,而Th1和Th17增加,表明2型糖尿病患者机体内T淋巴细胞处于促炎性转换状态[14]。在初发2型糖尿病患者中Treg比例明显减少,与胰岛素抵抗呈负相关,Treg可抑制Th1、Th2和Th17,从而改善胰岛素抵抗[15]。Treg可通过多种途径抑制炎症反应,如调节微环境、分泌细胞因子等,促炎细胞和抗炎细胞亚群之间的平衡对维持人体免疫和控制炎症反应至关重要。Markus等（2009年）发现动物脂肪组织中Treg数量较淋巴组织（脾、淋巴结等）及非淋巴组织（肝、肺等）高,瘦小鼠内脏脂肪组织中Treg数量及比例增高,该细胞通过抑制炎症性巨噬细胞分化阻止胰岛素抵抗的发生,并且可抑制脂肪组织产生炎症因子,高脂饮食诱导肥胖小鼠后发现Treg数量急剧减少,通过诱导肥胖小鼠脂肪组织中Treg分化可改善胰岛素抵抗。另有动物实验进一步证明在瘦素缺乏小鼠腹部脂肪中,Treg数量明显减少,胰岛素抵抗与腹部脂肪Treg具有相关性,使用白喉毒素抗体耗竭小鼠脂肪组织中Treg后,小鼠胰岛素水平显著升高、出现胰岛素抵抗,提高脂肪组织中Treg的水平有助于预防胰岛素不敏感和2型糖尿病,这些研究表明Treg通过影响脂肪组织的炎症状态进一步影响胰岛素抵抗。Treg在2型糖尿病相关并发症如糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变中起重要作用。临床研究显示糖尿病肾病患者外周血Treg少于单纯糖尿病患者,证实了Treg在2型糖尿病患者肾脏疾病保护中的重要作用[16]。另有研究者发现老年糖尿病周围神经病变（DPN）患者外周血Treg数量减少,提示Treg可能在老年DPN的发生发展中起保护作用[17]。
四、Th22与2型糖尿病
与Th1、Th2、Th17和Treg相比,Th22是新发现的CD4+ T淋巴细胞亚群,其特征是分泌IL-22,Th22具有特定的CCR4 +CCR6+ CCR10+表型,并且不表达IL-4（Th2标记）、 IFN-c（Th1标记）、IL-17、CCL20、IL-23R、CD161（Th17标记）。Th22与自身免疫性疾病和炎症性疾病密切相关,许多慢性炎症患者体内的Th22升高,如银屑病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、免疫性血小板减少症、Graves病[18]。有研究显示IL-22通过激活JAK-STAT3路径对机体的新陈代谢产生影响,慢性激活JAK-STAT3通路已被视为导致肥胖及外周胰岛素抵抗的重要因素[19]。动物实验表明IL-17和IL-22抑制大鼠骨骼肌中的葡萄糖摄取,IL-17降低体外培养的人肝细胞和脂肪细胞中的胰岛素敏感性并抑制小鼠脂肪细胞分化升高血糖。临床研究也证实了Th22在2型糖尿病患者中的重要作用,赵汝星等（2014年）发现2型糖尿病患者外周血Th22细胞频率显著增加,在2型糖尿病患者中发现活跃的Th22表型,表明Th22可能在胰岛素抵抗和胰岛细胞功能障碍的发生发展过程起双重作用。同年Ruxing等发现2型糖尿病患者外周血Th22明显增高,与胰岛素抵抗呈正相关,与胰岛β功能呈显著负相关,这些发现提示Th22可能参与2型糖尿病的发病机制。新发2型糖尿病患者较健康对照组外周血Th17和Th22细胞明显增多,提示Th22参与了2型糖尿病发病的早期过程[20]。不仅在外周血,肥胖患者空肠固有层的IL-17和IL-22 mRNA表达水平较非肥胖患者更高,肥胖个体的T淋巴细胞分泌物（IL-17和IL-22）能够抑制肠细胞中的胰岛素反应。
五、炎症因子与CD4+ T淋巴细胞亚群的联系
多项证据表明肥胖和2型糖尿病患者体内脂肪组织与T淋巴细胞之间存在潜在促炎反馈。过度营养和肥胖会诱导脂肪组织分泌促炎因子,如IL-6,一种诱导Th17细胞分化的细胞因子,增加的IL-6以及TGF-β可导致全身炎症和T淋巴细胞向促炎细胞Th17分化,反过来升高IL-17水平,进一步加重胰岛素抵抗。2型糖尿病患者血清IL-12水平升高可促进Th1的分化,这些研究支持脂肪细胞与T淋巴细胞之间的协同作用,因此T淋巴细胞可能通过脂肪组织特定的促炎作用加剧慢性炎症过程,导致胰岛素抵抗。
六、小 结
肥胖症和2型糖尿病的病理过程有许多相似之处,两者紧密相关,均具有相似的T淋巴细胞亚群改变,这可能导致患者全身性代谢紊乱。这些亚群改变包括T淋巴细胞数量的增加,CD4+ T淋巴细胞亚群向促炎表型的转变等。在肥胖症和2型糖尿病患者中观察到更高的感染易感性,这可能进一步反映T淋巴细胞稳态失调。肥胖症和2型糖尿病患者的代谢改变可能进一步影响适应性免疫细胞的分化和功能,如瘦素可增加T淋巴细胞增殖和Th1/Th17细胞因子的分泌。总之,肥胖和2型糖尿病的代谢改变可能影响T淋巴细胞分化、功能和存活,而T淋巴细胞向促炎亚群的分化进一步加重肥胖和2型糖尿病的发展,因此适应性免疫和先天免疫成分的改变在2型糖尿病的进展中至关重要。了解适应性免疫在肥胖症和2型糖尿病发病中的作用有助于揭示调节代谢性炎症和胰岛素抵抗的免疫治疗新途径。