BPH是老年男性的常见病之一[1]。经尿道前列腺剜除术继电切术后逐渐被临床认可,成为治疗BPH 的“金标准”[2]。但是,经尿道前列腺剜除术后的疼痛躁动及膀胱颈痉挛易导致创面继发性出血,且因剜除操作可导致术后尿失禁,加上BPH患者的高龄化特征,使得患者易被手术及术后刺激诱发心脑血管等相关并发症,严重影响患者的术后康复。良好的术式和有效的镇痛是BPH患者最迫切的需要。1 470 nm半导体激光前列腺剜除术（DiLEP）具有操作简便、止血效果良好等特点,近年来被广泛应用于BPH患者的外科治疗[3,4]。盐酸羟考酮注射液是经静脉患者自控镇痛（PCIA）中较常用的阿片类药物,临床上多应用于中重度疼痛及术后的镇痛治疗。然而,约20%患者因遭受阿片类药物产生的恶心呕吐等不良反应,被迫停药导致术后并发症多及生活质量降低[5]。研究表明,托烷司琼能高选择性拮抗5-羟色胺诱导的迷走神经刺激,可有效预防术后的恶心呕吐[6]。本研究拟观察联合使用羟考酮和托烷司琼在DiLEP术后患者PCIA镇痛疗效及安全性,为临床提供参考,现报告如下。
对象与方法
一、研究对象
以2014年《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》中BPH的手术适应证及禁忌证为标准,选择2016年8月至2018年7月在中山大学附属第三医院、广东梅州市大埔县人民医院择期行1 470 nm DiLEP的102例患者,排除既往有肝、肾功能异常病史、有长期使用镇痛药物史、有精神病史、近期服用过镇静药物或镇痛药物者。102例患者的年龄51 ~ 82岁,中位年龄67岁。根据患者术后PCIA的药物进行分组,将单用羟考酮50例患者设为A组,羟考酮联合托烷司琼52例设为B组。本研究已获2家医院医学伦理委员会批准,所有患者均已签署知情同意书。
二、方 法
1. DiLEP操作
患者进入手术室后开放静脉行穿刺置管术,监测生命体征,面罩给氧（3 ~ 4 L/min）,所有患者均行腰部麻醉联合硬膜外阻滞,选腰2 ~ 3或腰3 ~ 4穿刺,见脑脊液流出后向蛛网膜下腔注入0.75%罗哌卡因2 ml,并向头端植入硬膜外管。术中根据麻醉效果硬膜外推注2%利多卡因5 ml,手术结束拔除硬膜外导管。采用顺行法行DiLEP,术中应用德国Storz公司的26 F循环式前列腺电切镜及直射光纤专用操作手件,术中以生理盐水作为冲洗液,使用武汉奇致激光技术有限公司生产的600 μm光纤1 470 nm直出半导体激光手术治疗系统（ML-DD01F型）,功率150 W。直视下进镜,观察明确输尿管口、膀胱颈、精阜、尿道外括约肌等解剖标志,手术程序化操作,具体步骤参考文献[7]。
2. PCIA操作
DiLEP后所有患者均进行PCIA,A组患者使用羟考酮0.8 mg/kg,B组患者使用羟考酮0.8 mg/kg
和托烷司琼10 mg,药物加入生理盐水至100 ml,静脉泵入,持续48 h。PCIA参数设置为负荷剂量2 ml/h,单次剂量0.5 ml,锁定时间15 min。
和托烷司琼10 mg,药物加入生理盐水至100 ml,静脉泵入,持续48 h。PCIA参数设置为负荷剂量2 ml/h,单次剂量0.5 ml,锁定时间15 min。
三、观察指标
收集2组患者的年龄、BMI、前列腺体积、手术时间、膀胱冲洗时间、留置尿管时间、术后住院时间,分别于术后6、12、24、48 h进行疼痛视觉模拟评分（VAS）及Ramsay镇静评分,并记录患者在术后12、24、48 h内镇痛满意率和恶心呕吐、头晕、嗜睡、皮肤瘙痒、便秘等发生率及术后躁动程度。
四、评分标准
VAS评价标准：无痛为0分,轻微痛为l ~ 3分,中度痛为4 ~ 6分,重度痛为7 ~ 9分,剧痛难忍为10分。Ramsay评分标准：不安静、烦躁为1分,安静合作为2分,嗜睡、能听从指令为3分,睡眠状态为可唤醒4分,呼吸反应迟钝为5分,深睡状态、呼唤不醒为6分;镇静满意为2 ~ 4分,镇静过度为5 ~ 6分。躁动程度评估：无躁动、无呻吟为0级,轻度烦躁、间断呻吟为1级,中度躁动、持续呻吟、需固定上肢为2级,重度躁动及喊叫、需外力压按四肢为3级,极度躁动及喊叫、需绳缚为4级;1级或以上记为躁动[8]。
五、统计学处理
应用SPSS 20.0进行统计学分析。计量资料以$\bar{x}±s$表示,2组间比较采用独立样本t检验,重复测量资料比较采用重复测量方差分析。计数资料以百分率表示,其中无序分类资料组间比较采用$\chi$2检验或Fisher确切概率法,等级资料采用秩和检验比较,P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、2组BPH患者的一般情况、手术及术后状况比较
2组BPH患者的手术均顺利完成。2组患者年龄、BMI、手术时间、膀胱冲洗时间、留置尿管时间、术后住院时间等比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,见表1。
表1 2组BPH患者的一般情况、手术及术后状况比较（$\bar{x}±s$） |
| 组 别 | 例数 | 年龄 （岁） | BMI （kg/m2） | 前列腺体积 （ml） | 手术时间 （min） | 膀胱冲洗时间 （h） | 留置尿管时间 （h） | 术后住院时间 （d） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| A组 | 50 | 67.2±14.4 | 20.7±2.2 | 84.5±33.6 | 70.2±23.3 | 28.3±4.2 | 50.2±12.3 | 3.5±1.0 |
| B组 | 52 | 66.5±15.2 | 21.1±2.6 | 80.1±39.3 | 68.2±30.6 | 27.1±3.2 | 52.5±8.4 | 3.5±1.0 |
| t值 | -0.039 | -0.378 | 2.181 | 1.626 | -0.167 | -0.570 | 0.234 | |
| P值 | 0.969 | 0.706 | 0.032 | 0.107 | 0.867 | 0.570 | 0.815 |
二、2组BPH患者术后VAS、Ramsay评分及镇痛满意率比较
A组与B组BPH患者术后VAS（F时间= 69.984,P时间 < 0.001;F交互= 0.633,P交互= 0.563;F处理= 2.208,P处理= 0.103）、Ramsay评分（F时间= 91.289,P时间 < 0.001;F交互= 1.655,P交互= 0.186;F处理= 1.866,P处理= 0.175）及镇痛满意率（各时间点P均> 0.05）组间比较差异均无统计学意义,见表2。
表2 2组BPH患者术后VAS、Ramsay评分及镇痛满意率比较 |
| 组 别 | 例数 | 时间点 | VAS评分（分） | Ramsay评分（分） | 镇痛满意[例（%）]a |
|---|---|---|---|---|---|
| A组 | 50 | 6 h | 4.3±1.1 | 3.6±0.7 | 50（100） |
| 12 h | 4.1±0.7 | 3.4±0.7 | 48（96） | ||
| 24 h | 3.5±0.8 | 3.5±0.3 | 47（94） | ||
| 48 h | 3.0±0.5 | 2.7±0.9 | 47（94） | ||
| B组 | 52 | 6 h | 3.9±0.8 | 3.7±1.0 | 52（100） |
| 12 h | 3.9±0.5 | 3.5±0.6 | 49（94） | ||
| 24 h | 3.2±0.6 | 2.9±1.0 | 48（92） | ||
| 48 h | 2.9±0.8 | 2.5.±0.7 | 48（92） |
注：a Fisher确切概率法 |
三、2组BPH患者术后各项不良反应发生率比较
术后48 h内,A组BPH患者的恶心呕吐发生率低于B组（P < 0.05）,2组其他不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,见表3。
表3 2组BPH患者术后各项不良反应发生率比较 例（%） |
| 组 别 | 例数 | 术后躁动 | 头晕 | 嗜睡 | 皮肤瘙痒 | 便秘 | 恶心呕吐 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| A组 | 50 | 10（20） | 11（22） | 12（24） | 5（10） | 3（6） | 18（36） |
| B组 | 52 | 9（17） | 7（13） | 10（19） | 4（8） | 3（6） | 6（12） |
| $\chi$2值 | 0.122 | 1.279 | 0.343 | 0.169 | 0.002 | 8.477 | |
| P值 | 0.727 | 0.258 | 0.558 | 0.681 | 0.961 | 0.004 |
讨 论
镇痛是术后快速康复（ERAS）的重要组成部分、提高围手术期患者生活质量及减少相关并发症的重要治疗措施,不同种类药物的联合应用可有效降低不良反应的发生率。DiLEP能同时被血红蛋白和水吸收,有更高的组织气化效率而被用于前列腺剜除术,既可减少创面出血,还能避免前列腺剜除过程中对括约肌的过度牵拉,降低了术后尿失禁的发生率。有研究表明,DiLEP术后12个月的Qmax和国际前列腺症状评分与双极前列腺剜除术比较差异无统计学意义[9]。DiLEP的术后疼痛主要是由手术创伤的应激、迷走神经反射、尿管气囊的压迫等多因素导致的膀胱颈痉挛引起。临床最常见的术后镇痛方式为自控硬膜外镇痛 （PCEA）,作用机制是通过低浓度的局部麻醉药,区域性阻滞相应感觉神经的疼痛刺激传导。然而患者在术后的胃肠道功能恢复缓慢,PCEA易导致术后便秘[10]。PCIA由于可以维持稳定的血药浓度及药物自控功能被常规用于术后镇痛,临床上首选的是阿片类镇痛药。羟考酮是唯一的阿片类μ和κ双受体激动剂,虽然其μ型受体的内在活性较低,但在脑中未结合羟考酮的浓度是吗啡的6倍,因此其镇痛效果比其他阿片类药物要强,且对血流动力学影响小[11,12]。在一项吗啡、羟考酮及芬太尼的对比研究中发现,羟考酮的止痛效果在小鼠疼痛模型中优于吗啡及芬太尼[13]。另一项研究表明,羟考酮与芬太尼应用于PCIA中,在1:75浓度时前者的镇痛效果更好,48 h药物使用总量低于芬太尼[14]。本研究显示,PCIA中单用羟考酮与羟考酮联合托烷司琼的DiLEP患者术后VAS及Ramsay评分和患者对麻醉的满意率均相近,说明联合应用托烷司琼不会影响羟考酮的术后镇痛效果。
羟考酮可诱发性触发脑干的呕吐中心激活呕吐反射,托烷司琼可通过选择性地阻断外周神经原的突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射,还可通过对中枢5-HT3受体的直接阻断而抑制最后区的迷走神经的刺激作用[15]。本研究显示,羟考酮联合应用托烷司琼患者的术后恶心呕吐发生率低于单用羟考酮患者,而2组的头晕、便秘、嗜睡、皮肤瘙痒及术后躁动发生率比较差异均无统计学意义,提示安全性良好。
综上所述,羟考酮用于DiLEP术后PCIA的镇痛效果良好,联合托烷司琼可减少术后恶心呕吐的发生。本研究的不足之处是样本量相对较少,下一步将进行不同药物浓度梯度的扩大样本的多中心临床实验,研究更佳配比的联合应用药物浓度。