在我国,肺癌是最常见癌症,也是癌症死亡的首要原因,其中非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的类型,大约30% ~ 40%的NSCLC患者在诊断时即为晚期[1]。我国NSCLC中约有30%的患者存在表皮生长因子受体（EGFR）基因突变,而腺癌患者突变率更是高达50% ~ 60%。对于存在EGFR基因突变的患者使用靶向治疗药物——EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）具有高效低毒的特点[2]。一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼,已经在多个大型国际多中心Ⅲ期临床研究中证实一线治疗晚期NSCLC能显著延长EGFR基因突变阳性患者的无进展生存期（PFS）,患者中位总生存时间（OS）超过24个月[3,4]。但是接受一代EGFR-TKI治疗大约9 ~ 11个月后,大部分患者出现EGFR-TKI耐药,一旦出现耐药,后续治疗较困难,疗效、预后差。延长一代EGFR-TKI耐药型晚期NSCLC患者生存时间和改善患者生活质量成为亟待解决的问题。
为此,开发了针对耐药性EGFR突变的新的靶向药物,其中三代EGFR-TKI奥希替尼能有效克服存在T790M突变的一代EGFR-TKI耐药[5]。但是由于NSCLC高突变性产生了对奥希替尼耐药的EGFR突变[6,7]。奥希替尼耐药后治疗非常困难,如何延长奥希替尼治疗的中位PFS是肺癌靶向治疗领域研究的热点。目前研究发现联合用药可显著提高肿瘤对药物的敏感性,降低耐药性及耐药性的产生能力。多个研究证实中药单体人参皂苷Rg3能通过拮抗血管内皮生长因子（VEGF）从而抑制新生血管,发挥抗肿瘤作用[8]。临床研究表明人参皂苷Rg3联合化学治疗或联合一代EGFR-TKI治疗晚期NSCLC,可以降低患者血清中TGF-α、TGF-β1和VEGF,促使肿瘤细胞凋亡,起到减毒增效的作用[9,10,11,12]。目前国内外尚未进行奥希替尼与人参皂苷Rg3联合治疗一代EGFR-TKI耐药型晚期NSCLC的临床研究。因此本研究将对一代EGFR-TKI耐药型晚期NSCLC患者分别给予人参皂苷Rg3联合奥希替尼治疗和奥希替尼单药治疗,分析比较两种治疗方法的临床疗效和安全性。
对象与方法
一、研究对象
2017年5月19日至2018年7月31日入组一代EGFR-TKI耐药、存在T790M突变的NSCLC患者60例。入选标准：年龄> 18岁;美国东部肿瘤协作组体力状况评分 0 ~ 2分;ⅢB/Ⅳ期经病理确诊的NSCLC患者初治时肿瘤组织ARMS法/NGS法检测EGFR突变阳性;患者经过一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼）治疗后进展,并通过组织或者血液监测存在T790M突变;存在可测量肺部病灶;预计生存期大于12周。排除标准（满足以下任意标准）：间质性肺病的既往病史,药物诱导性间质性肺病;中性粒细胞绝对值 < 1.5×109/L,血小板< 100×109/L; ALT或AST > 2.5倍正常值上限（ULN）,或肝转移时ALT或AST > 5倍ULN;总胆红素 > 1.5倍ULN,或肝转移时 > 3倍ULN;血清肌肝（SCr） > 1.5倍ULN或肌酐清除率< 50 ml/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）;基因检测结果显示ALK融合基因或C-MET突变/扩增阳性;研究者评估的严重未控制系统疾病;随机化前4周内接受试验用药品;其他共存的恶性肿瘤或者最近5年内诊断为恶性肿瘤;妊娠期或哺乳期妇女。其中男41例、女19例,年龄18 ~ 75岁,中位年龄为51岁。所有患者研究前均签署知情同意书。
二、方 法
1.治疗方案
实验组：30例患者奥希替尼每次80 mg,每日1次（瑞典AstraZeneca公司,进口药品注册证号80 mg：H20170167）;同时口服人参皂苷Rg3每次20 mg,每日2次（吉林亚泰制药股份有限公司,国药准字Z20030044）。对照组：30例患者只接受奥希替尼治疗。治疗至疾病进展或无法耐受。
2.生存随访
停止给药后30 d访视,即进入生存随访期,至少每1个月1次通过电话询问受试者本人、其家属或当地医师,收集存活（死亡日期和死亡原因）和研究治疗结束后的信息（包括接受的治疗）,直至死亡终点或受试者失访或终止研究。
3.临床疗效评价
PFS指从随机日期至第一次出现疾病进展或任何原因导致死亡的日期,以先出现的为准。
OS指从随机日期至任何原因导致死亡的日期。客观缓解率（ORR）：肿瘤缩小达到一定并且维持大于1个月的患者的比例,包含了完全缓解和部分缓解的病例,ORR=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。采用实体瘤缓解评估标准（RECIST 1.1标准）来评定肿瘤客观缓解。受试者在基线时必须伴有可测量的肿瘤病灶,疗效评定标准根据RECIST 1.1标准分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展。疾病控制率（DCR）：经确认的完全缓解、部分缓解和疾病稳定（≥8周）病例数在可评价疗效患者中的百分比,DCR =（完全缓解+部分缓解+稳定） /可评价疗效例数×100%。
4.生活质量评分
参考EORTC QLQ-C30（版本3,中文版）。评价方法：观察治疗前后肿瘤患者相关临床症状及客观检查结果的变化进行计分,按生活质量量表的要求记录量表各领域的打分结果。
5.安全性评价
观察所有受试者在临床研究期间发生的任何不良事件,包括临床症状及生命体征异常、实验室检查中出现的异常,记录其临床表现特征、严重程度、发生时间、持续时间、处理方法及预后,并判定其与试验药物之间的相关性。以NCI-CTCAE 4.0版标准评价药物的安全性。
三、统计学处理
采用SPSS 21.0进行数据统计。正态分布定量资料用$\bar{x}±s$表示,2组间对比用独立样本t检验,组内前后对比用配对t检验。计数资料用例（%）表示,其中无序分类资料组间比较采用$\chi^{2}$检验或Fisher确切概率法,等级资料组间比较用秩和检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,估计中位PFS和OS,并用log-rank检验对比生存曲线。计算ORR和DCR及其95%CI。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、实验组和对照组NSCLC患者肿瘤缓解情况的比较
随访至2019年2月28日,每隔2个月复查影像学检查评价缓解情况。实验组客观缓解患者20例,ORR达到73.33%,而对照组客观缓解19例,ORR为 63.33%,2组比较差异无统计学意义（P = 0.407）,2组稳定、进展比例以及DCR比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,见表1。
表1 实验组和对照组NSCLC患者缓解率比较 |
| 项 目 | 实验组[例（%）] | 对照组[例（%）] | Z/$\chi^{2}$值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 完全缓解 | 0 | 0 | 0.847 | 0.397 |
| 部分缓解 | 22（73.33） | 19（63.33） | ||
| 稳定 | 4（13.33） | 5（16.67） | ||
| 进展 | 4（13.33） | 6（20.00） | ||
| ORR | 22（73.33） | 19（63.33） | 0.693 | 0.405 |
| DCR | 26（86.66） | 24（80.00） | 0.480 | 0.488 |
二、实验组和对照组NSCLC患者总体生存情况的比较
实验组中位PFS为16个月,对照组患者中位PFS为13个月,2组生存曲线比较差异有统计学意义（$\chi^{2} $ = 5.302,P = 0.021）,见图1。生存数据随访至2019年2月28,总生存时间未达到中位时间。
三、实验组和对照组NSCLC患者不良反应的比较
2组的不良反应均以肝功能异常、皮疹、疲乏、白细胞减少、中性粒细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少常见,且Ⅰ ~ Ⅱ级多见,Ⅲ ~ Ⅳ级发生率低。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）,见表2。
表2 实验组和对照组NSCLC患者不良反应发生率比较 |
| 不良反应 | 实验组（例） | 总发生率（%） | 对照组（例） | 总发生率（%） | aP值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ ~ Ⅱ | Ⅲ ~ Ⅳ | Ⅰ ~ Ⅱ | Ⅲ ~ Ⅳ | ||||
| 血液学毒性 | |||||||
| 白细胞减少 | 5 | 1 | 20.00 | 4 | 0 | 13.33 | 0.731 |
| 中性粒细胞减少 | 4 | 0 | 13.33 | 4 | 2 | 16.67 | 0.620 |
| 血红蛋白降低 | 7 | 0 | 23.33 | 4 | 1 | 20.00 | 0.506 |
| 血小板减少 | 4 | 0 | 13.33 | 2 | 0 | 6.67 | 0.667 |
| 肝功能异常 | 8 | 0 | 26.67 | 8 | 1 | 30.00 | 1.000 |
| 非血液性毒性 | |||||||
| 恶心呕吐 | 3 | 1 | 13.33 | 4 | 0 | 13.33 | 1.000 |
| 腹泻 | 1 | 0 | 3.33 | 2 | 0 | 6.67 | 1.000 |
| 口腔黏膜炎 | 2 | 0 | 6.67 | 3 | 0 | 10.00 | 1.000 |
| 皮疹 | 4 | 1 | 16.67 | 7 | 0 | 23.33 | 0.506 |
| 疲乏 | 4 | 0 | 13.33 | 4 | 1 | 16.67 | 1.000 |
注：a Fisher确切概率法 |
四、实验组和对照组NSCLC患者生活质量比较
2组患者治疗前生活质量评分均较低,比较差异无统计学意义（P > 0.05）;治疗后,2组患者生活质量评分均显著提高,实验组生活质量评分高于对照组,比较差异有统计学意义（t = 6.283,P < 0.001）,见表3。
表3 实验组和对照组NSCLC患者生活质量评分比较（$\bar{x}±s$） 分 |
| 组 别 | 例数 | 治疗前 | 治疗后 | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 实验组 | 30 | 32.35±5.82 | 55.42±8.00 | -16.253 | < 0.001 |
| 对照组 | 30 | 31.22±4.87 | 44.77±5.03 | -13.843 | < 0.001 |
| t值 | 0.817 | 6.283 | |||
| P值 | 0.417 | < 0.001 |
讨 论
肺癌是我国发病率和死亡率排行第一位的恶性肿瘤,NSCLC患者数量约占肺癌总人数的80%[13,14]。目前对于早期肺癌的治疗以手术为主,放射治疗、化学治疗为辅[15]。由于肺癌早期发病隐秘,临床诊断不易发现,至确诊时大部分已为晚期,行手术治疗意义已经不大,且术后复发转移率很高。晚期NSCLC主要以全身治疗为主,包括化学治疗、靶向治疗、免疫治疗等,最近十年靶向治疗在晚期NSCLC中取得令人瞩目的进步,尤其是EGFR通路。大约60%的肺腺癌患者存在EGFR突变,其突变促进NSCLC增殖失控、血管生成异常、转移等[16]。基于EGFR突变所开发的靶向药物EGFR-TKI在晚期NSCLC的治疗中进展迅速,已在世界范围内获得认可和应用。在基础和临床实验中均发现EGFR-TKI可抑制NSCLC,具有显著疗效,且不良反应较小。由于癌症的高突变能力和靶向药物治疗靶点的特异性,癌症容易产生耐药性[17]。NSCLC患者出现EGFR-TKI耐药性主要分为原发性耐药和获得性耐药。使用一代EGFR-TKI出现的获得性耐药,大约有50% NSCLC患者出现T790M突变,三代EGFR-TKI奥希替尼能有效克服存在T790M突变的一代EGFR-TKI耐药,但奥希替尼二线治疗中位PFS约10个月,奥希替尼耐药的机制尚未完全明确,出现C797S新突变是部分患者耐药的原因,但是目前没有针对该突变靶点的有效药物。对于三代EGFR-TKI耐药的后续治疗尚无标准的治疗方法,治疗非常困难,治疗效果较差[18]。
中药单体人参皂苷Rg3能通过拮抗VEGF从而抑制新生血管,发挥抗肿瘤作用[19]。临床研究表明人参皂苷Rg3联合化学治疗或联合一代EGFR-TKI治疗晚期NSCLC,可以降低患者血清中TGF-α、TGF-β1和VEGF,促使肿瘤细胞凋亡,起到减毒增效的作用。因此本次研究对一代EGFR-TKI耐药型晚期NSCLC患者分别给予人参皂苷Rg3联合奥希替尼治疗和单独奥希替尼治疗,分析比较两种治疗方法的临床疗效和安全性。
本研究显示采用人参皂苷Rg3联合奥希替尼治疗的患者的ORR、DCR和单独使用奥希替尼相当,但使用人参皂苷Rg3联合奥希替尼治疗的患者的中位PFS比单独使用奥希替尼治疗的患者更长,考虑同人参皂苷Rg3改善肿瘤微环境,下调TGF-α、TGF-β1和VEGF水平,从而延缓耐药发生有关。在生活质量的改善方面,两者联合用药治疗的患者生活质量评分高于奥希替尼单药治疗,由此提示人参皂苷Rg3联合奥希替尼治疗一代EGFR-TKI耐药型晚期NSCLC患者可延长患者生存时间,提高患者生活质量。另外人参皂苷Rg3联合奥希替尼较奥希替尼治疗不增加新的不良反应,且没有严重的不良反应发生。
综上所述,人参皂苷Rg3联合奥希替尼治疗一代EGFR-TKI耐药型晚期NSCLC有一定疗效,延缓耐药发生,延长PFS,改善生活质量,不良反应可耐受,由于本研究入组病例较少,有一定局限性,下一步可开展大规模随机对照研究进一步验证应用价值。