认知功能障碍是抑郁症患者的核心症状群之一,因此治疗抑郁症患者的情感症状需要重视认知功能的改善。在疾病早期抑郁症认知功能障碍比较轻微,但随着时间推移以及疾病的反复发作,抑郁症患者认知功能障碍会进一步加重,即使在抑郁症症状缓解期间患者整体的认知功能仍会较发病前期下降,因此了解抑郁症患者认知功能障碍的发生机制十分必要,对患者认知功能的改善和回归社会具有重要意义。笔者简要介绍抑郁症认知功能障碍与氧化应激相关的病理机制,以期为伴有认知功能障碍的抑郁症患者的干预提供有价值信息。
一、抑郁症认知功能障碍的表现及机制
抑郁症认知功能障碍主要涉及背外侧前额叶皮层、背外侧腹核、前扣带皮层和伏隔核等负责计划、决策的重要脑区,主要表现为注意、记忆、执行功能和信息加工速度等方面的功能受损。因此抑郁症患者的工作学习、应激事件处理、基本生活、维持人际关系、财务规划、承担社会以及家庭责任等方面的能力较正常人明显下降。
目前已经有几种假说可解释抑郁症认知功能障碍,主要包括：①氧化应激学说,氧化应激可能引起血脑屏障通透性和神经组织损伤,包括神经退行性变和凋亡,以及神经可塑性下降,进而导致认知功能障碍。②免疫功能障碍学说,Shimada等[1]发现抑郁症患者血清脑源性神经营养因子（BDNF）水平与认知功能损害程度和右侧内侧颞叶萎缩程度呈负相关。③cAMP反应元件蛋白（CREB）基因多态性,郭俊慧[2]首次发现CREB基因多态性对选择性注意力和长程记忆力有显著影响。④昼夜节律失调,Brown等[3]的研究表明昼夜节律失调是抑郁症患者神经退行性变和认知功能障碍的关键病理过程。⑤大脑形态学改变,Bludau等[4]证实了抑郁症患者左内侧额极亚区（管理社会情感的脑区）的体积有异常,即抑郁症患者的内侧额极体积较正常对照组小,并且其与疾病的严重程度和持续时间呈负相关。⑥多巴胺系统改变,Grace[5]指出抑郁症患者多巴胺功能的缺陷似乎出现在负责认知和情绪功能的额叶内侧皮质和杏仁核,因此多巴胺系统的缺陷可能是导致抑郁症认知功能障碍的重要病理机制。
二、支持氧化应激参与抑郁症认知功能障碍的研究证据
氧化应激是一种生物反应过程,由活性氧和抗氧化剂之间的失衡引发,这种失衡将会导致脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤,最终导致细胞凋亡。硫氧还蛋白（TRX）是一种抗氧化蛋白,已被视为精神疾病的标志之一,但其与抑郁症的关系尚未明确。Aydin等[6]对难治性抑郁症患者的研究显示TRX水平与患者认知功能中的语言功能呈正相关,且高水平TRX能有效防止氧化损伤,从而对认知功能发挥保护作用。还原型谷胱甘肽是在机体脑部氧化应激中具有保护作用的肽类化合物,许多研究显示在氧化应激反应中其水平下调。Iguchi等[7]在成年大鼠抑郁模型中发现喂养2-环己烯-1-酮的大鼠与氧化应激相关的还原型谷胱甘肽水平降低,进而导致其行为和认知功能的长期改变。丙二醛是膜脂过氧化最重要的产物之一,Talarowska等[8]的研究显示重度抑郁症患者视空间、语言工作记忆广度及延迟记忆的下降与氧化应激反应产物丙二醛水平升高有关,这可能由于丙二醛抑制海马神经前体细胞的增殖,进而对记忆和认知功能产生负性的影响。总体而言,目前已发表的动物或临床研究可提示氧化应激直接或者间接参与抑郁症认知功能障碍的发生。
三、氧化应激可能参与抑郁症认知功能障碍的病理机制
1.对线粒体功能的影响
2.对小胶质细胞的影响
3.对大脑神经元的影响
4.对海马区域的影响
综上所述,氧化应激可能通过调节线粒体功能、小脑胶质细胞、大脑神经元功能以及影响海马区域功能参与抑郁症认知功能障碍的发生。然而氧化应激参与抑郁症认知功能障碍发生的多种途径均需要能量,笔者考虑线粒体是人体大多数细胞能量代谢的重要产地,其功能不全可能是抑郁症认知功能障碍的主要驱动因素。
四、抗氧化应激药物
近年来,许多研究表明应用抗氧化药物能缓解抑郁症患者的认知损伤。沉默信息调节因子1（Sirt1）激活剂白藜芦醇便是其中之一,其可增强Sirt1信号通路介导的抗氧化应激能力,有效预防氧化应激诱导的细胞抗氧化能力下降。因此,Sirt1不仅能预防和延缓衰老,也可以逆转认知缺陷[16]。槲皮素是一种具有抗氧化性质的黄酮类化合物,能显著减轻氧化应激程度,预防神经损伤,使大脑免受氧化应激和炎症的影响。Mehta等[17]的研究显示,给慢性氧化应激小鼠喂养槲皮素后,其短期和长期联想记忆能力较喂养前改善,运动能力上升,这提示抗氧化药物能减轻抑郁症患者部分认知功能障碍。Solanki等[18]使用大鼠模型来确定使用葡萄粉增加抗氧化水平是否可以预防或逆转社会行为和认知缺陷,结果显示葡萄粉能补充抗氧化酶乙醛酶-1、谷胱甘肽还原酶-1和超氧化物歧化酶,防止细胞损伤和凋亡,起到预防和延缓衰老的作用,逆转大鼠行为和认知缺陷。
五、小结与展望
目前越来越多的研究表明氧化应激可通过多种途径参与抑郁症认知功能障碍的发生。在此基础上,应用抗氧化药物可能是缓解抑郁症患者认知功能障碍、改善预后的一种有效方法。展望今后,应加强对抑郁症认知功能障碍病理机制的研究,寻找抑郁症认知功能障碍相关的特异性氧化应激标志物和实现抗氧化应激药物由研究向临床应用的转化,以期从氧化应激层次上找到进一步改善抑郁症患者认知功能的药物,帮助抑郁症患者早日康复。