维生素D是一种脂溶性维生素,其主要生理作用是调节钙磷代谢,维持血钙磷水平正常,进而保证骨骼健康,而其骨骼外作用还包括对心血管、代谢、免疫、肿瘤发生等多方面的影响[1,2,3]。因此,维生素D缺乏不仅会影响钙磷代谢调节和代谢性骨病发生,研究表明维生素D缺乏还参与自身免疫病、心血管疾病、胰岛素抵抗、感染性疾病和恶性肿瘤等多种疾病的发病,包括丙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病等慢性肝病[4,5,6]。关于慢性乙型肝炎（CHB）的部分研究显示,CHB患者中多数存在维生素D缺乏,并与HBV复制相关。然而,目前对维生素D缺乏在慢性HBV感染患者中发生的普遍性及血清维生素D水平与HBV病毒载量间的相关性等问题尚无共识[6,7]。相关问题已成为当下的研究热点。为此,本文综述了慢性HBV感染者中维生素D缺乏的新近研究进展。
一、维生素D的生物合成
机体获取维生素D的途径分为2条,其中食物来源的维生素D含量十分有限,人体维生素D的主要来源是通过生物合成：首先,人体皮下7-脱氢胆固醇在日光或紫外线照射下转变为前维生素D3,再通过双键重排迅速转化为维生素D3。之后,维生素D3通过与血液中的维生素D结合蛋白（DBP）结合被转运至肝脏,在肝内经25-羟化酶作用生成25-羟维生素D3[25（OH）D3]后,再次经DBP转运至肾脏,在肾脏通过1α-羟化酶催化生成具有生物学活性的1,25-二羟维生素D3[1,25（OH）2D3]。随后,1,25（OH）2D3通过与体内多种组织均有表达的核受体维生素D受体（VDR）结合发挥基因调控作用,或独立于VDR发挥非基因依赖效应[4]。由于活性维生素D在血液中含量低且半衰期短,因此,临床常用维生素D的稳定循环形式25（OH）D3评估机体维生素D水平。通常将血清25（OH）D3水平低于20 ng/ml（50 nmol/L）定义为维生素D缺乏[1, 8]。
二、慢性HBV感染者中维生素D缺乏的普遍性
我国华西医院的一项研究纳入了128例初治代偿性CHB患者（91例HBeAg阳性、37例HBeAg阴性）,并纳入128名健康人作为对照组,测定2组血清25（OH）D3水平,分别定义25（OH）D3水平< 10 ng/ml、10 ~ 19 ng/ml和≥ 20 ng/ml为 维生素D缺乏、不足和正常。结果显示,病例组CHB患者25（OH）D3水平为（16.88±6.40）ng/ml,低于对照组（20.16±5.50）ng/ml（P < 0.001）。病例组中分别有13.28%和61.72%患者存在维生素D缺乏和不足,而对照组中该比例为1.56%和49.22%。此外,25（OH）D3水平正常的患者在病例组中所占的比例低于对照组（25.00% vs. 49.22%,P < 0.001）。研究表明维生素D缺乏在CHB患者中较健康人群更为普遍[10]。
然而,由于光照在维生素D生成过程中的重要作用,探讨患者维生素D缺乏似乎还应考虑地理位置的影响。我国广州的一项研究纳入242例初治代偿性CHB患者（189例HBeAg阳性、53例HBeAg阴性）,年龄（30.08±8.27）,B、C基因型为主,HBV DNA载量（7.22±1.48） IU/ml,结果显示,患者血清25（OH）D3水平（33.90±10.67） ng/ml,仅有8.7%存在维生素D缺乏。按基因型分组后,发现B基因型HBV感染患者血清25（OH）D3水平低于C基因型感染患者[（32.51±11.06）vs. （35.77±10.16） ng/ml,P = 0.023],在B基因型HBV感染患者中维生素D不足（< 30 ng/ml）发生率更高（46.3% vs. 30.6%,P = 0.021）。该研究并未发现HBV载量或肝脏纤维化程度与血清维生素D水平之间的相关性[11]。
此外,由于目前研究多为横断面研究,而我们似乎忽略了遗传因素在引起患者维生素D 缺乏中所发挥的作用。有研究表明CYP2R1、DBP等基因的多态性可能影响维生素D的羟基化及转运过程,从而影响机体维生素D水平[12]。尚未有研究评价该机制对慢性HBV感染患者发生维生素D缺乏所起的作用及地位,这为未来研究提供了方向。
因此,维生素D缺乏在慢性HBV感染人群（HBeAg阳性或阴性,我国流行株B、C基因型HBV）中的发生情况如何,以及哪些因素影响了此类人群维生素D缺乏的发生,还需未来研究在更全面地搜集相关资料后深入分析。
三、血清维生素D水平与HBV载量的相关性
目前,CHB患者血清维生素D水平与HBV载量间的相关性尚未明确。尽管有研究表示,在轻症CHB患者中,更高的HBV DNA载量提示血清维生素D水平低下,且两者呈现正好相反的季节性波动,但该研究的病例组人群多数为HBeAg阴性患者（占87.2%）,且均不存在肝硬化,该结果对于HBeAg阳性患者及代偿性肝硬化患者并没有很好的指导意义[7]。
然而,各研究间的结果并不一致。2016年北京友谊医院的一项研究纳入230例病例组（115例为CHB患者,115例为乙型肝炎后肝硬化患者）,并纳入115名健康人作为对照,测定研究对象血清25（OH）D3水平、HBV DNA载量,同时对存在肝硬化患者进行Child-Pugh分级（肝功能A、B、C级分别为68、31、16例）,结果显示CHB患者中HBeAg阳性或阴性患者间25（OH）D3水平相近。此外,无论是CHB组还是肝硬化组,患者25（OH）D3水平与HBV DNA载量间均无关。但在进行组间比较时,肝硬化组患者25（OH）D3水平低于CHB组患者[（5.21±3.67）ng/ml vs. （7.83±3.47）ng/ml,P < 0.001]。进一步研究显示,在肝硬化组中更低的血清25（OH）D3水平提示更差的肝功能分级[3组25（OH）D3水平分别为A级（6.21±3.67）ng/ml、B级（5.81±2.27）ng/ml、C级（3.21±2.57）ng/ml,P < 0.001][15]。
上述研究结果的不统一或许源于纳入人群肝病进程的不同（是否纳入肝硬化患者）、不同的病例组HBV DNA载量以及维生素D水平季节性波动引起的检测结果异质性。因此,在探究维生素D水平与病毒复制的关系前,甚至希望在进行抗病毒治疗时通过补充外源性维生素D以更持久地抑制病毒复制前,还需要更多大样本的研究纳入不同地域、HBV基因型、HBeAg状态以及不同的肝病进程的患者,以更全面地评估血清维生素D水平与慢性HBV感染者病毒载量之间的相关性,从而为开展治疗干预提供依据。
四、血清维生素D水平与HBV感染者肝病进展的相关性
上述友谊医院的研究提示,在寻找血清维生素D水平与HBV病毒载量的相关性之余,维生素D水平与肝病病情进展间的相关性同样值得探讨。
Wong等[19]的研究对426例代偿性CHB患者[37% HBeAg阳性,11%存在代偿期肝硬化,25（OH）D3水平（24.3±9.4） ng/ml,HBV DNA载量（5.0±2.1） IU/ml]进行（159±46）个月的随访观察,直至患者首次出现临床事件（出现严重的肝硬化并发症、死亡或肝移植）,结果表明82%的患者存在维生素D缺乏（< 32 ng/ml）,同时存在维生素D缺乏患者的临床事件发生率升高。在最终出现临床事件的患者中,其基线血清维生素D水平较其余患者更低[（23.2±10.4）vs. （28.2±9.3） ng/ml,P < 0.001）,并且维生素D缺乏状态更为普遍（90% vs. 79%,P < 0.001）。亚组分析显示,维生素D 缺乏与患者累计肝细胞癌发生率及病死率有相关趋势,但结果并无统计学意义。此外,在HBeAg阴性患者的血清维生素D水平低下不仅与病毒高载量有关,并且相比维生素D水平正常的患者,维生素D缺乏患者累计病毒学应答发生率更低（59.4% vs. 68.3%）。
Hoan等[8]的研究纳入了400例病例组患者（CHB 165例、肝硬化127例、肝细胞癌108例）和122名健康对照者,比较2组血清25（OH）D3水平,结果病例组患者维生素D 缺乏[25（OH）D3水平< 20 ng/ml]和严重缺乏[25（OH）D3水平< 10 ng/ml]发生率较对照组更高（51.9 % vs. 32.5%,P < 0.001）。前者血清25（OH）D3水平更低[（20.7±9.2） vs. （23.6±9.5） ng/ml,P = 0.001]。亚组分析显示,在肝硬化患者中,维生素D水平低下与Child-Pugh分级相关。Child C级患者维生素D水平[（15.1±6.5） ng/ml]较A级[（23.3±10.7） ng/ml]、B级[（20.8±10.6） ng/ml]患者更低（P分别为0.016和0.018）。
上述2项研究均提示,血清维生素D水平低下与HBV相关性肝病进展有关,但目前相关研究数量仍少,且各项研究纳入人群基本特征、病毒血清学状态、肝病进程等并不一致。此外,维生素D缺乏在多大程度上引起疾病进展、维生素D缺乏引起肝病进展的机制、以及血清维生素D水平对肝病进展是否具有可靠的预测价值等问题仍需进一步研究。
五、小 结
综上所述,慢性HBV感染者中存在维生素D缺乏并不少见。但血清维生素D水平受多种因素影响,如维生素D水平季节性波动、日光、地理位置、饮食习惯等。这或许也是导致各项研究结果不一致的原因之一。因此,今后的研究应纳入更多包括不同地域、HBV基因型、HBeAg状态的病例组患者,以全面评估此类患者中维生素D缺乏的普遍性。同样,在研究血清维生素D水平与HBV DNA载量的相关性,以及希望通过外源性补充维生素D改善患者抗病毒疗效前,今后的研究应优先解决如下问题：①慢性HBV感染人群存在多少维生素D缺乏?维生素D缺乏在其他特征慢性HBV感染人群（如HBeAg阳性肝功能代偿患者,我国流行株B、C基因型HBV）中的发生情况如何?②在维生素D代谢相关基因多态、其他伴随宿主特征和HBV复制等诸多影响因素中,主要是哪些因素影响了慢性HBV感染者中维生素D缺乏的发生?