强直性脊柱炎（AS）是一种以侵袭中轴脊柱关节、外周关节、韧带附着点及肌腱端等部位的慢性、系统性、炎症性疾病,其主要的临床表现是腰背痛,严重者可发生脊柱畸形和关节强直。目前发病机制未明,学界认为可能与T、B淋巴细胞亚群失衡及IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子分泌异常有关[1,2,3]。艾拉莫德是一种新型的改善病情抗风湿药物（DMARD）,具有抗炎、抗细胞因子、抑制NF-κB活性、抑制破骨细胞生成及促进成骨细胞分化等效果,对AS可能具有潜在的治疗作用[4,5,6,7]。多项研究已证明艾拉莫德治疗类风湿性关节炎的有效性及安全性,但尚缺乏治疗AS方面的报道[4, 8]。本研究拟采用前瞻性临床研究,旨在探讨艾拉莫德对活动期AS患者的疗效和安全性,有望为AS治疗提供新的行之有效的治疗方案。
对象与方法
一、研究对象
收集2018年12月至2019年7月我院风湿科收治的42例AS患者,年龄18 ~ 65岁、中位年龄35岁。纳入病例需具备以下所有条件：①符合1984年美国风湿病学会修订的AS诊断标准;②患者处于AS活动期,即Bath AS疾病活动性指数（BASDAI）≥4,夜间痛及背痛视觉模拟评分（VAS）≥4;③已婚、已育,仍有生育能力的患者在研究期间及研究结束后12个月内自愿采取避孕措施;④患者血液学检查白细胞≥4.0×109/L、中性粒细胞≥1.5×109/L、血小板≥100×1012/L、血红蛋白≥110 g/L,凝血功能正常,血生化总胆红素、AST、ALT、血清肌酐均不超过正常值上限。排除具有以下任何一项条件者：①处于妊娠或哺乳期女性;②合并其他风湿性疾病,如类风湿关节炎、SLE等;③合并急、慢性感染性疾病,如结核、乙肝病毒活动、艾滋病等;④合并严重的多器官功能不全;⑤恶性肿瘤患者。本研究经过医院伦理委员会批准,入组者均自愿签署知情同意书。
二、治疗方法
42例患者根据随机数字表法分为观察组（21例）和对照组（21例）。2组患者均停原用药。对照组予柳氮磺胺吡啶片1 g每日2次口服,观察组患者予艾拉莫德25 mg每日2次口服。同时,2组均予塞来昔布0.2 g每日1次口服。2组疗程均为24周。
三、观察内容
2组患者分别在治疗前（基线期）以及治疗4、12、24周末进行风湿免疫专科体检、实验室检查（血尿粪常规、肝肾功能、CRP、ESR）、VAS（包括夜间痛及背痛）、BASDAI、Bath AS功能指数（BASFI）、AS国际评估工作组反应指标（ASAS）评分。ASAS 20指患者在以下4个指标中至少3项有20%改善：①患者的总体 VAS;②患者评估的夜间痛和背痛 VAS;③BASFI;④炎症反应,即 BASDAI 中最后 2 项和晨僵有关的 VAS 平均得分。如观察组患者出现肝功能异常（较前次实验室检查升高200%以上）、肾功能异常、末梢血白细胞< 3.0×109/L 等,停止服用艾拉莫德。
四、安全性评估
包括动态监测患者血常规、肝功能、肾功能; 记录患者每次随访的生命体征（体温、脉搏、呼吸、血压）,随时观察患者不适症状,详细记录其发生时间、严重程度、频率、持续时间、处理方法与结局、是否终止治疗,并判断其与药物之间是否存在因果关系。
五、统计学处理
所有的统计学分析均在SPSS 18.0上进行。疗效和安全性评价均采用意向性分析,对各观察值进行统计学描述。本研究仅关注组间差异,对正态分布的计量资料以$\bar{x}±s$表示,组间比较采用独立样本t检验;计数资料以例（%）表示,组间比较采用2检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、观察组与对照组AS患者的基线特征比较
观察组男16例、女5例,年龄（35.1±10.3）岁,对照组男18例、女3例,年龄（34.3±9.5）岁,2组患者的性别构成及年龄比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。2组患者间基线特征比较差异亦均无统计学意义（P均> 0.05）,见表1。
表1 观察组与对照组AS患者的基线特征比较（$\bar{x}±s$） |
| 基线特征 | 观察组（21例） | 对照组（21例） | t值 | P 值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 35.1±10.3 | 34.3±9.5 | 0.249 | 0.804 |
| 背痛VAS（分） | 7.3±1.0 | 7.4±0.8 | 0.105 | 0.917 |
| BASDAI（分） | 5.5±0.9 | 5.6±0.9 | 0.367 | 0.716 |
| BASFI（分） | 5.9±1.5 | 6.1±1.3 | 0.464 | 0.645 |
| ESR（mm/h） | 40.5±18.2 | 41.8±20.5 | 0.207 | 0.837 |
| CRP（mg/L） | 48.7±29.1 | 51.4±31.7 | 0.295 | 0.770 |
二、治疗期间观察组与对照组AS患者中达到ASAS 20比例比较
治疗4周末,观察组、对照组中达到ASAS 20分别为2例（10%）、1例（5%）,组间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗12周末,观察组、对照组中达到ASAS 20分别为8例（38%）、3例（14%）,组间比较差异无统计学意义（2 = 3.079,P = 0.079）。至治疗24周末,观察组、对照组中达到ASAS 20分别为13例（62%）、6例（29%）,组间比较差异有统计学意义（2 = 4.709,P = 0.030）。
三、治疗期间观察组与对照组AS患者的治疗评价指标比较
治疗4周末,2组患者背痛VAS、BASDAI、BASFI评分和ESR、CRP水平比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。至治疗第12周末及第24周末,观察组患者背痛VAS、BASDAI、BASFI、ESR和CRP均低于对照组（P均< 0.05）,见表2。
表2 治疗期间观察组与对照组AS患者的治疗评价指标比较（$\bar{x}±s$） |
| 项 目 | 观察时点 | 观察组（21例） | 对照组（21例） | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 背痛VAS（分） | 治疗4周末 | 6.4±0.7 | 6.8±0.6 | 1.609 | 0.115 |
| 治疗12周末 | 5.5±0.7 | 6.3±0.5 | 4.576 | <0.001 | |
| 治疗24周末 | 4.1±0.6 | 6.0±0.3 | 12.231 | <0.001 | |
| BASDAI（分） | 治疗4周末 | 5.3±1.0 | 5.4±0.8 | 0.293 | 0.771 |
| 治疗12周末 | 4.1±1.2 | 5.2±0.8 | 3.514 | <0.001 | |
| 治疗24周末 | 3.8±1.1 | 4.7±0.7 | 3.288 | 0.002 | |
| BASFI（分） | 治疗4周末 | 5.0±1.4 | 5.5±1.3 | 1.200 | 0.237 |
| 治疗12周末 | 4.1±1.4 | 5.0±1.1 | 2.056 | 0.046 | |
| 治疗24周末 | 3.4±1.2 | 4.3±1.1 | 2.790 | 0.008 | |
| ESR（mm/h） | 治疗4周末 | 33.5±16.3 | 36.2±18.9 | 0.489 | 0.628 |
| 治疗12周末 | 22.0±14.9 | 32.8±18.5 | 2.087 | 0.043 | |
| 治疗24周末 | 17.3±10.4 | 29.9±18.4 | 2.737 | 0.010 | |
| CRP（mg/L） | 治疗4周末 | 35.2±24.4 | 39.8±27.6 | 0.575 | 0.569 |
| 治疗12周末 | 20.7±14.9 | 33.6±24.3 | 2.078 | 0.046 | |
| 治疗24周末 | 14.3±8.8 | 23.5±15.1 | 2.394 | 0.023 |
四、安全性评价
2组AS患者在治疗期间均无发生严重不良反应。观察组出现胃肠道不适2例,对照组为3例;2组均有1例出现肝功能异常。观察组不良反应发生率为14%（3/21）,对照组为19%（4/21）。2组不良反应的发生率比较差异无统计学意义（P > 0.05）。对出现不良反应的患者给予对症治疗后,其不适症状均缓解。
讨 论
既往AS的治疗主要依赖于NSAID和DMARD。NSAID因其对环氧酶的抑制作用为非选择性,故胃肠道反应较明显。柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、来氟米特等DMARD的不良反应发生率高,对肝肾功能及胃肠道损害较大,起效缓慢。自TNF-α拮抗剂上市后,其在治疗AS方面具有良好的临床疗效,中华医学会风湿病学分会推荐TNF-α拮抗剂为AS的一线药物[10]。然而,TNF-α拮抗剂需要长期服用,高昂的价格限制了其广泛的临床应用。
艾拉莫德属于新型DMARD,具有抗炎、抗细胞因子、抑制NF-κB活性、抑制破骨细胞生成及促进成骨细胞分化的作用[4,5,6,7]。对AS可能具有潜在的治疗作用。目前多项研究证实艾拉莫德治疗类风湿性关节炎的有效性及安全性,但在治疗AS方面的报道却较少[4, 8]。近年国内有研究显示艾拉莫德治疗AS有较好的疗效及安全性,但其样本量较少[11,12,13,14]。本研究比较了艾拉莫德与传统DMARD柳氮磺胺吡啶在AS中的疗效及安全性。结果表明,治疗12周末观察组达ASAS 20的患者比例为38%,治疗24周末为62%;对照组治疗12周末达ASAS 20的患者比例为14%,第24周末为29%。观察组达ASAS 20的患者比例明显高于对照组。观察组患者在治疗12周末及24周末时,背痛VAS、BASDAI、BASFI评分及ESR、CRP均低于对照组。提示艾拉莫德能有效改善AS患者的临床症状,缓解AS病情,并且疗效优于柳氮磺胺吡啶。在安全性方面,观察组不良反应发生率为14%,对照组为19%,2组不良反应的发生率相近,提示使用艾拉莫德治疗AS并未增加不良反应,安全性良好。
综上所述,新型DMARD艾拉莫德能有效改善AS患者疾病严重程度,缓解AS患者临床症状,治疗效果优于传统药物柳氮磺胺吡啶,并且安全性良好,可应用于AS患者的治疗。