对象与方法
一、研究对象
收集2017年1月至2018年1月在我科行直接PCI的210例STEMI患者。病例入选标准：①STEMI诊断明确,具有典型心绞痛、心肌酶学动态改变和心电图特征性图形及动态演变图形改变;②发病时间距入院时间短于12 h 且同意行直接 PCI。排除标准：①有主动脉夹层者;②对比伐卢定、肝素过敏者;③复杂危重冠状动脉病变累及左主干者;④有严重出血倾向及近期有严重出血史和（或）外科手术史和（或）外伤史;⑤严重肝、肾功能不全及受损者;⑥有粒细胞减少、重度贫血、血小板严重减少等严重血液系统疾病者;⑦冠状动脉造影无明显异常病变（病变直径小于50%）或3支严重冠状动脉病变者。所有患者对治疗方案知情,并签署知情同意书。根据患者用药方案的不同,分为比伐卢定组108例和普通肝素组（对照组）102例。
二、给药方法
一旦确诊患者发生STEMI,即刻给予双抗治疗,即拜阿司匹林肠溶片0.3 g嚼服及硫酸氢氯吡格雷片600 mg口服。患者就诊至球囊扩张的时间（D-to-B）限制于90 min内。2组患者均常规选取桡动脉入路,如桡动脉穿刺失败改为股动脉入路,Seldinger法置入鞘管,所有患者均仅干预 IRA,行球囊扩张后置入支架,术中根据情况酌情予冠状动脉内替罗非班注射。术中发生慢血流或无复流的现象时,则立即予冠状动脉内给药,每次硝酸甘油和（或）硝普钠100 ~ 200 μg,可多次给药;根据临床情况,必要时辅助微导管或刺破球囊予冠状动脉内远端给药及应用抽吸导管行血栓抽吸治疗等。对照组置入动脉鞘后予普通肝素3000 U,若需行介入治疗再予补充肝素,肝素总用量为100 U/kg。手术时间超过2 h后每小时追加1000 U普通肝素。研究组：比伐卢定组在介入治疗开始之前5 min,静脉注射比伐卢定,先予静脉注射剂量为0.75 mg/kg负荷剂量,后按照1.75 mg/（kg·h）静脉微泵至手术结束。术后减量,予0.25 mg/（kg·h）维持静脉泵入至少3 ~ 4 h。2组患者术后均予双抗治疗,服用1年后,改为单抗,长期使用。无禁忌证者常规服用ACEI/ARB、β受体拮抗剂、他汀类药物。合并糖尿病、高血压病患者,需监测血糖、血压,并给予降糖、降压治疗,依据血糖、血压水平调整治疗措施。院外、门诊定期规律随访患者,记录临床数据及主要心血管不良事件（MACE）等指标。
三、观察指标
记录入组患者的一般临床资料、介入治疗效果指标、冠状动脉远端血流情况、出血情况和术后院外随访30 d的MACE。介入治疗效果指标包括冠状动脉病变、梗死相关血管、介入耗材使用情况、介入操作参数及指标等。冠状动脉远端血流情况采用冠状动脉心肌梗死溶栓（TIMI）血流分级及TIMI心肌灌注分级（TMP）。TIMI及TMP分级均分0级、Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级4个级别。PCI后冠状动脉原病变处无痉挛、夹层、撕裂、血栓及严重残余狭窄,而出现远端TIMI血流Ⅱ级定义为慢血流现象,而远端TIMI血流为0 ~Ⅰ级,则定义为无复流现象。出血情况参考全球梗死相关动脉开通策略（GUSTO）的出血分级分为严重、中度、轻微。术后院外随访30 d MACE定义为术后30 d 的全因死亡、再发心肌梗死及再次冠状动脉血运重建。
四、统计学处理
所有数据使用SPSS 20.0进行分析,符合正态分布的计量资料使用$\bar{x}±S$表示,组间比较采用两独立样本t检验;计数资料用例（%）表示,组间比较采用2检验或Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、比伐卢定组与对照组ST段抬高型心肌梗死患者的临床资料比较
比伐卢定组与对照组患者的年龄、性别构成、合并高血压病、高脂血症、2型糖尿病者比例、吸烟者比例、D-to-B以及梗死相关血管比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,见表1。2组均成功干预IRA,手术成功。
表1 比伐卢定组与对照组ST段抬高型心肌梗死患者的临床资料比较 |
| 项 目 | 比伐卢定组（108例） | 对照组（102例） | t/2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 45±26 | 43±24 | 0.821 | 0.413 |
| 男性[例（%）] | 63（58） | 60（59） | 0.005 | 0.943 |
| 高血压病[例（%）] | 70（65） | 68（67） | 0.080 | 0.778 |
| 高脂血症[例（%）] | 58（54） | 54（53） | 0.012 | 0.912 |
| 2型糖尿病[例（%）] | 31（29） | 28（28） | 0.041 | 0.841 |
| 吸烟[例（%）] | 58（54） | 56（55） | 0.030 | 0.862 |
| D-to-B（min） | 62±29 | 63±33 | 0.234 | 0.816 |
| 梗死相关血管[例（%）] | 0.124 | 0.934 | ||
| 前降支 | 58（54） | 56（55） | ||
| 回旋支 | 20（19） | 17（17） | ||
| 右冠状动脉 | 30（28） | 29（28） |
二、比伐卢定组与对照组ST段抬高型心肌梗死患者PCI后的即刻造影效果及预后比较
组间术前造影结果显示TIMI及TMP分级比较差异无统计学意义,比伐卢定组PCI后慢血流和（或）无复流现象的发生率稍低于对照组,但组间比较差异无统计学意义（P均> 0.05）,分别为10%和 12%;经冠状动脉内静脉给药如替罗非班、硝酸甘油和（或）硝普钠等,最终PCI后2组的IRA前向血流TIMI及TMP均达到Ⅱ级以上,其中对照组有2例未达TIMI Ⅲ级,而比伐卢定组有3例未达TIMI Ⅲ级,2组达TIMI Ⅲ级血流者比例比较差异无统计学意义（98% vs.97%,P > 0.05）;另外,2组手术最终结果TMP Ⅲ级者比例比较差异无统计学意义（97% vs.96%,P > 0.05）。对照组有2例（2%）患者住院期间PCI后再次发生心肌梗死,造影提示均为右冠状动脉支架内血栓形成,再次急诊介入治疗后恢复TIMIⅢ级;比伐卢定组有1例（1%）住院期间发生心肌梗死,造影示前降支支架血栓形成,再次行急诊PCI后恢复TIMI Ⅲ级。住院期间2组均无发生死亡事件。院外随访30 d,对照组无患者出现MACE,但比伐卢定组有1例（1%）广泛前壁心肌梗死患者出院后1周清晨猝死于家中。2组住院期间及院外随访30 d MACE发生率比较差异无统计学意义（P均> 0.05）,见表2。
表2 比伐卢定组与对照组ST段抬高型心肌梗死患者PCI后的即刻造影效果及预后比较[例（%）] |
| 组 别 | 例数 | 无复流现象 | 术后TIMIⅢ级 | 术后TMPⅢ级 | 住院期间出现MACE | 院外随访30 d内出现MACE |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 比伐卢定组 | 108 | 11（10） | 105（97） | 104（96） | 1（1） | 1（1） |
| 对照组 | 102 | 12（12） | 100（98） | 99（97） | 2（2） | 0（0） |
| 2值 | 0.134 | - | - | - | - | |
| P值 | 0.714 | 0.948a | 0.939a | 0.960a | 0.977a |
注：a Fisher确切概率法 |
三、比伐卢定组与对照组ST段抬高型心肌梗死患者治疗期间的出血事件发生率
比较住院期间,2组患者的严重、中度出血事件发生率比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,2组各有1例严重出血事件,均为消化道出血,停药后予输血、抑酸、护胃等对症治疗后均好转。但对照组轻度出血发生率及出血事件总发生率均高于比伐卢定组（P均< 0.05）,见表3。对照组1例术中使用普通肝素及替罗非班后,于术后24 h后出现轻度出血,包括牙龈出血及血尿,复查血常规发现血小板由术前正常值下降至7×109/L,考虑急性肝素诱导的血小板减少症或由替罗非班所致血小板减少,立即停用肝素及替罗非班,予糖皮质激素及输注同型血小板等治疗后恢复并好转出院。
表3 比伐卢定组与对照组ST段抬高型心肌梗死患者治疗期间的出血事件发生率比较[例（%）] |
| 组 别 | 例数 | 严重出血 | 中度出血 | 轻微出血 | 合计 |
|---|---|---|---|---|---|
| 比伐卢定组 | 108 | 1（1） | 3（3） | 15（14） | 19（18） |
| 对照组 | 102 | 1（1） | 3（3） | 26（25） | 30（29） |
| 2值 | - | - | 4.494 | 4.096 | |
| P值 | 0.126a | 0.731a | 0.034 | 0.043 |
注：a Fisher确切概率法 |
讨 论
PCI是目前治疗AMI最主要的治疗手段之一,同时抗凝治疗贯穿疾病治疗的始终,有效的安全的抗凝是确保手术成功的关键环节。普通肝素是PCI中最常用的抗凝剂,因其具有给药方便、起效时间短、疗效确切以及价格低廉等优势,目前国内外指南均将其作为PCI中抗凝药物ⅠA类推荐。但是,其作为间接凝血酶抑制剂,本身存在许多局限性。首先,普通肝素通过与凝血酶结合而发挥抗凝作用,却对已与血凝块结合的凝血酶无反应。其次,肝素使用存在较大的个体差异,临床应用需监测相关抗凝指标确保抗凝疗效。另外,国内外研究均表明普通肝素的使用可能发生肝素诱导的血小板减少症,严重的发生血栓事件,甚至死亡,并为此制定相应治疗策略[3,4,5]。本研究有1例患者在联合使用肝素和替罗非班后24 h发生血小板减少,可能为肝素和（或）替罗非班诱导的血小板减少。该患者为急性下壁心肌梗死,造影提示3支病变,右冠状动脉为罪犯血管,急诊干预右冠状动脉。择期干预左冠状动脉。故在二次介入治疗选用比伐卢定抗凝顺利完成手术,无不良事件。
比伐卢定于2000年经FDA批准上市,其作为新型直接凝血酶抑制剂,曾被寄予厚望。首先,其半衰期很短,仅25 min,且对凝血酶的抑制作用可逆,停止给药,凝血酶可快速恢复止血。另外,其不激活血小板,不影响已激活血小板的作用,而且会抑制血小板的活化,不会导致血小板减少。相比肝素而言,它具有特异性、高效性和可逆性等优点。故自上市后,国内外对于比伐卢定的研究方兴未艾。早期的多项临床研究（REPLACE-2、HOEIZON、ACUITY等）均肯定了比伐卢定在PCI术中相对于普通肝素的优势[6,7,8]。国内外一系列PCI 指南已将其作为术中Ⅰ类抗凝推荐[9,10]。本研究也证实比伐卢定降低出血发生率,抗凝疗效确切,且无早期支架内血栓。然而,2014年在美国心脏病学会年会（ACC2014）上公布的HEAT-PPCI 研究结果表明：相比肝素而言,使用比伐卢定在直接PCI治疗STEMI患者中,不仅未能减少术后28 d 内的出血事件,而且增加支架内血栓事件及MACE的发生[11]。这对比伐卢定早期建立的优势地位提出了严重的挑战。随后进行的一系列研究表明比伐卢定增加支架内血栓发生率[12]。故近年来国外指南对于比伐卢定的推荐及证据水平不断下降。2018 ESC/EACTS心肌血运重建指南在抗栓策略中,STEMI行PCI常规使用比伐卢定抗凝级别下降由原来的Ⅱa下降为现在的Ⅱb（A）[13]。但是在我国比伐卢定的应用受到更高的推荐,其源于2016 年中国PCI 指南建议：比伐卢定为Ⅰ类推荐,证据A级。比伐卢定的新方案及延长治疗在指南中首次提出[14]。比伐卢定与肝素的应用均维持Ⅰ类推荐,但较上次中国PCI指南中比伐卢定的证据水平从B 升高至A。其依据主要是BRIGHT试验,BRIGHT研究是一项在中国进行的多中心研究,在国际上最先提出直接PCI抗栓空窗期,采用术后足量延长给药方法,覆盖抗栓的空窗期,有效降低急性支架内血栓事件,且不增加出血事件发生率[15]。我国2019 ACS急诊快速诊治指南也是依据比伐卢定在我国的循证医学证据充足,所以建议患者在早期（4 ~ 48h内）接受PCI,推荐使用普通肝素或比伐卢定,维持Ⅰ类推荐,证据水平B[16]。
综上所述,对于本项研究的STEMI行直接PCI,比伐卢定抗凝疗效确切,降低轻、中度出血事件,可在临床上推广应用。然而,因为其价格较为昂贵,未纳入医保报销系统,且有急性支架内血栓增加的风险而使用受限。另外,本研究为单中心,病例数不足,但仍需要大量的临床试验予以验证。总之, 比伐卢定在急性STEMI患者行直接PCI 术中的临床应用安全、有效,使用的关键是规范应用,注意抗栓空窗期,术后延长给药。