肝硬化腹水患者是否并发自发性细菌性腹膜炎（SBP）是病情进展及治疗效果的重要影响因素,及早诊断并给予积极治疗,可使SBP相关的病死率下降,因此对于肝硬化腹水并发SBP的识别非常重要[1,2]。SBP根据临床表现分为5型,其中约有12.7% ~ 33.3%的SBP患者表现为无症状型SBP,容易漏诊或误诊,需要通过腹水相关检测鉴别[3,4]。腹腔穿刺为有创性检查,无症状型SBP患者依从性并不高,门诊探查性腹腔穿刺更少,很难保证无症状的患者都通过腹水检查鉴别有无并发SBP[5,6]。目前尚无对无症状型SBP研究的专题报道和系统评价,本文旨在对无症状型SBP的常规、易取指标分析,筛选出有意义项目以供临床应用。
对象与方法
一、研究对象
通过HIS病案系统收集2016年1月至2017年12月在我中心住院的肝硬化并发大量腹水且经治疗好转出院患者的临床资料。纳入标准：①将备选病例中的腹水常规多形核白细胞（PMN）计数超过500×106/L纳入无症状型SBP组（SBP组）;②将备选病例中的腹水常规PMN计数低于100×106/L且腹水细菌培养为阴性的纳入单纯性腹水组（对照组）。排除标准：①住院过程中出现过发热、腹痛、腹痛压痛、反跳痛、腹水进行性增加、腹水顽固不退、肝昏迷及休克者;②继发性腹膜炎、结核和肿瘤等病例。所有诊疗活动均取得患者知情同意,研究方案经过医院伦理委员会审批。
二、研究指标与检测
从住院HIS病历中查阅并记录研究对象的性别、年龄、住院时间、血常规、肝肾功能、血脂、腹水常规和腹水细菌培养结果。血常规、肝肾功能、血脂来源于入院48 h内首次血检报告,腹水常规检测及腹水培养结果为使用抗菌类药物前或未使用过抗菌类药物时的结果。血常规由法国ABX Pentra DF 120全自动血细胞分析仪检测,肝肾功能、血脂由美国雅培c16000生化分析仪检测,腹水细菌培养在力康HF-240 CO2培养箱中完成。
三、统计学处理
使用SPSS 16.0分析数据,计数资料以例（%）表示,组间比较采用2检验。正态分布的计量资料以$\bar{x}±S$表示,组间比较采用t检验;非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数,上四分位数）表示,组间比较用Wilcoxon秩和检验。对组间差异有统计学意义的常用指标绘制受试者工作特征（ROC）曲线,通过最大约登指数计算最佳诊断界值,并计算ROC曲线下面积（AUC）,AUC组间比较采用Z检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、入组患者的基线情况
根据标准,共纳入48例肝硬化腹水患者,男33例、女15例;肝硬化病因为乙型肝炎36例（75%）、血吸虫肝病5例（10%）、丙型肝炎3例（6%）、自身免疫性肝炎3例（6%）、酒精性肝病1例（2%）。其中SBP组25例,对照组23例。肝硬化腹水患者并发无症状SBP的发生率为52%。
二、SBP组与对照组肝硬化腹水患者的临床资料比较
表1 SBP组与对照组肝硬化腹水患者的临床资料比较 |
| 项 目 | SBP组（25例） | 对照组（23例） | t/Z/2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 男性[例（%）] | 19（76） | 14（61） | 1.276 | 0.259 |
| 年龄（岁） | 70.0±13.8 | 71.0±14.2 | 0.290 | 0.773 |
| 住院时间（d） | 19.0±8.5 | 17.7±10.9 | 0.494 | 0.623 |
| 白细胞计数（×109/L） | 5.58±1.83 | 4.48±2.15 | 1.921 | 0.061 |
| 中性粒细胞计数（×109/L） | 3.31±1.28 | 2.58±1.27 | 1.998 | 0.052 |
| 中性粒细胞百分比（%） | 59.5±12.5 | 58.7±10.2 | 0.213 | 0.832 |
| 血小板计数（×109/L） | 119±72 | 100±56 | 0.981 | 0.332 |
| 红细胞计数（×1012/L | 3.01±0.62 | 3.14±0.53 | 0.756 | 0.453 |
| 血红蛋白（g/L） | 96.5±10.8 | 92.7±11.1 | 1.180 | 0.244 |
| ALT（U/L） | 28.9±21.6 | 21.6±21.9 | 1.160 | 0.252 |
| AST（U/L） | 43.8±28.1 | 32.1±18.7 | 1.709 | 0.095 |
| 总胆红素（μmol/L） | 46.7±43.3 | 25.8±26.0 | 1.987 | 0.054 |
| 直接胆红素（μmol/L） | 28.5±33.5 | 14.3±18.3 | 1.834 | 0.075 |
| 总胆汁酸（μmol/L） | 45.1±38.5 | 27.7±21.5 | 1.954 | 0.058 |
| 总蛋白（g/L） | 60.2±12.0 | 64.3±9.0 | 1.296 | 0.201 |
| 前白蛋白（mg/L） | 45.8（35.0,79.3） | 82.0（52.2,109.0） | 2.250 | 0.024 |
| 白蛋白（g/L） | 27.2±6.0 | 31.4±5.5 | 2.498 | 0.016 |
| 血尿素氮（mmol/L） | 6.60（5.80,14.40） | 8.40（5.90,15.50） | 0.330 | 0.741 |
| 血清肌酐（μmol/L） | 90.0（65.0,172.0） | 115.0（89.0,147.0） | 1.176 | 0.239 |
| 总胆固醇（mmol/L） | 3.55±1.19 | 3.69±1.76 | 0.332 | 0.741 |
| 甘油三酯（mmol/L） | 1.00±0.46 | 1.00±0.67 | 0.015 | 0.988 |
| HDL（mmol/L） | 0.89±0.45 | 0.94±0.42 | 0.400 | 0.691 |
| LDL（mmol/L） | 2.35±1.55 | 1.81±0.72 | 1.725 | 0.134 |
三、前白蛋白、白蛋白及两者联合对肝硬化腹水并发无症状型SBP的诊断效能分析
ROC曲线显示,前白蛋白、白蛋白诊断无症状型SBP的最佳界值分别为63.1 mg/L、24.9 g/L。前白蛋白< 63.1 mg/L、白蛋白< 24.9 g/L、前白蛋白< 63.1 mg/L且白蛋白< 24.9 g/L（串联组合）和前白蛋白< 63.1 mg/L或白蛋白< 24.9 g/L（并联组合） 诊断无症状型SBP灵敏度分别为0.640、0.440、0.400、0.680,前白蛋白的灵敏度高于串联组合、并联组合的灵敏度高于白蛋白及串联组合（P均< 0.05）,其余两两比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。前白蛋白、白蛋白、串联组合、并联组合诊断无症状型SBP的特异度分别为0.696、0.913、0.957、0.652,串联组合高于前白蛋白及并联组合（P均< 0.05）,其余两两比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。前白蛋白、白蛋白、串联组合、并联组合诊断无症状型SBP的ROC AUC比较差异无统计学意义（P均> 0.05）,见表2及图2。
表2 前白蛋白、白蛋白及两者联合对肝硬化腹水并发无症状型SBP的诊断效能 |
| 指 标 | 灵敏度 | 特异度 | 阳性预测值 | 阴性预测值 | 约登指数 | AUC | 95%CI | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 前白蛋白< 63.1 mg/L | 0.640 | 0.696 | 0.696 | 0.640 | 0.336 | 0.690 | 0.540 | 0.839 | 0.019 |
| 白蛋白< 24.9 g/L | 0.440 | 0.913 | 0.846 | 0.600 | 0.353 | 0.697 | 0.548 | 0.846 | 0.024 |
| 串联组合 | 0.400 | 0.957 | 0.909 | 0.595 | 0.357 | 0.678 | 0.525 | 0.841 | 0.034 |
| 并联组合 | 0.680 | 0.652 | 0.680 | 0.652 | 0.332 | 0.666 | 0.510 | 0.822 | 0.049 |
讨 论
SBP是肝硬化腹水患者的常见并发症之一,但部分患者由于各种原因,并无出现发热、腹痛、腹部压痛、反跳痛、腹水进行性增加、腹水顽固不退、肝昏迷或休克等症状,对有创检查亦不配合,难以早期诊断,从而延误病情。寻找早期诊断肝硬化患者并发无症状型SBP的无创指标有重要的临床意义。
为了避免SBP组与对照组受可能的模糊段影响,拉开2组病例的参数差距,因此本研究将SBP组纳入标准设定为腹水PMN计数超过500×106/L,对照组纳入标准设定为腹水常规PMN计数低于100×106/L且腹水细菌培养结果为阴性。本研究中,肝硬化腹水中并发无症状型SBP的发生率为52%,远高于Cadranel等[7]报道,这可能与本研究患者均为住院且有大量腹水有关。本研究中2组患者住院时间相近,这可能与研究设计规定所治疗住院患者均好转出院有关。
本研究显示,常用指标中SBP组与对照组仅前白蛋白和白蛋白比较差异有统计学意义,而总胆红素、直接胆红素、白细胞、中性粒细胞组间比较差异均无统计学意义,这与一般性SBP的研究报道不一致,这可能是无症状型SBP的特点,也是无症状型SBP临床上容易漏诊的原因。
目前外周血白细胞和中性粒细胞水平为SBP的主要炎症指标[8]。本研究在控制范围内进行组间白细胞和中性粒细胞比较,差异并无统计学意义,可能与肝硬化并发脾大、脾功能亢进,会降低白细胞、中性粒细胞的数量,在无症状型SBP中表现不明显有关。
肝硬化患者对腹水探查的依从性并不高,容易造成漏诊和误诊[3,4,5,6]。无症状型肝硬化腹水患者自身不适感不明显,对腹水探查依从性更差,可能造成更多的漏诊和误诊。因此前白蛋白和白蛋白的水平预测隐匿性SBP是有积极意义的。此次针对前白蛋白和白蛋白的ROC AUC均大于0.60,提示其对诊断肝硬化患者并发无症状型SBP有一定的诊断价值,虽然前白蛋白、白蛋白、串联组合、并联组合诊断无症状型SBP的ROC AUC比较差异无统计学意义,但前白蛋白< 63.1 mg/L且白蛋白< 24.9 g/L对诊断肝硬化患者无症状型SBP的阳性预测值高达0.909,特异度达0.957,提示在控制条件下,联合前白蛋白和白蛋白检测结果判断肝硬化腹水是否并发无症状型SBP的价值较高。然而前白蛋白、白蛋白、串联组合、并联组合诊断无症状型SBP的ROC AUC整体数值并不高,如需进一步鉴别无症状型SBP,仍需行腹水探查。
周波等[13]提出, 腹腔感染可明显抑制白蛋白合成,这是腹腔感染患者低白蛋白血症的原因之一。李维勤等[14]提出,在感染条件下,血清白蛋白从血管内到血管外的分布速率明显增加,白蛋白的分解速率也显著增加。白蛋白过低是合并感染的危险因素[15]。王新颖等[16]提出,内毒素通过抑制细胞因子IL-6和TNF-α释放,间接抑制大鼠肝细胞白蛋白mRNA的表达。因此,炎症感染会影响到血清白蛋白的水平,低前白蛋白和白蛋白会增加肝硬化并发SBP的几率。同样,在临床应用上输入人血白蛋白可降低感染发生或提高抗生素抗感染效果。施杨利等[17]提出对于肝硬化并发感染患者,白蛋白可维持有效血容量稳定,控制感染,减少并发症的发生,改善患者预后。李献平等[18]提出,人血白蛋白还可用于分子吸附再循环系统,发挥吸附小分子物质、清除毒素等作用。金茂[19]提出,早期补充白蛋白可以减少甚至避免重症脓毒血症及感染性休克的发生。Marciano等[5]提出,白蛋白可作为高风险SBP患者的补充治疗选择。Poca等[20]提出,白蛋白治疗可提高SBP高风险发作的患者的生存率。以上研究均提示,提高血白蛋白水平对改善或治疗SBP有积极意义,同样支持本次研究的结果。
综上所述,外周血前白蛋白和白蛋白在肝硬化患者并发无症状型SBP的角度上,无论在感染预测评价方面,还是临床治疗方面,都可能有重要的价值。