多发性硬化（MS）是中枢神经系统常见的炎性脱髓鞘疾病,主要累及白质[1]。MS是中青年常见的非创伤性神经功能缺失主要原因,临床表现多样,可有肢体功能缺失及认知功能障碍。由于认知功能障碍给患者家庭和个人造成了很大的影响,目前已逐渐成为临床关注的重点。但在实际工作中,经常出现影像信息与临床资料不相符的情况,有部分患者临床已出现认知功能障碍,常规影像学检查却未发现病灶。本研究采用事件相关电位（ERP）联合磁共振-磁化传递成像（MR-MTI）技术分析MS 认知功能障碍患者的白质是否存在微结构病变,并与认知功能进行相关性分析,旨在为MS患者早期认知功能障碍的识别及诊断提供依据。
对象与方法
一、研究对象
收集2017至2019年在我院住院的23例MS患者为MS组。纳入标准：①符合2010 年McDonald 修改版本MS诊断标准;②年龄20 ~ 55岁,入组前至少3个月无复发或治疗改变;③具有小学及以上文化程度与阅读能力、能够正确理解量表的有关内容并作出回答;④神经功能的评定中,扩展残疾状况量表（EDSS）评分< 6.0分[1]。排除标准：①有严重视力障碍、严重的言语表达障碍以及其他功能障碍而影响神经心理学评估的患者;②有其他可能影响认知功能的疾病（如颅内感染、严重脑血管疾病、头部外伤等）;③既往或目前大量酗酒或滥用药物及有精神疾病的患者。另选取同期在我院进行健康体检的23名正常人作为健康对照组,入组者均具有小学及以上文化程度。所有患者已签署知情同意书。
二、方法
1. EDSS评定
EDSS涵盖了对中枢神经系统8个功能的评价,级差分值0.5分,最高10分,得分越高,残疾程度越严重。将所有受试者按EDSS得分分为3组：0 ~ 1.5分为无神经功能缺损,2.0 ~ 3.5分为轻度神经功能障碍,4.0 ~ 5.5分为中度神经功能障碍。
2. 认知功能测定
由经神经心理学专业培训的医师采用蒙特利尔认知评估量表（MoCA）在安静无打扰环境下对受试者进行认知功能评估。MoCA满分30分,受试者的受教育年限≤12年则在总分基础上加1分,得分< 26分为有认知障碍 [2]。
3. ERP检测
ERP是一种与认知功能有关的内源性的脑诱发电位,它反映了认知过程中大脑的神经电生理的变化,是在注意的基础上,与识别、比较、判断、记忆、决断等心理活动有关,涉及认知过程的不同方面,是了解大脑认知功能活动的“窗口”。检测过程应保证安静勿打扰,患者清醒状态,使用Nicolet Bravo脑诱发电位仪进行检测,参照国际10-20系统,得出头顶Cz点记录到的ERP潜伏期和波幅,由固定人员操作,每例操作2次,结果取平均值。
4. 影像学资料搜集
使用西门子MAGNETON Verio 3.0T MR扫描仪,使用标准头部正交线圈,所有患者均行常规MTI检查。常规序列包括T2加权像、T1加权像、液体衰减反转恢复序列（FLAIR）等。MTI：采用三维快速小角度激发序列,重复时间/回波时间（TR/TE）= 150/2.48 ms,70°翻转角,视野230 mm ×230 mm,矩阵320×320,1次采集信号,层厚6mm,层数18。分别采集未施加偏共振饱和脉冲和施加偏共振饱和脉冲（偏离水共振频率1.5 kHz,饱和脉冲的翻转角为70°）的图像。采用ihMT软件生成磁化传递率（MTR）。由2名中级以上的医师进行影像学检查,于额叶、丘脑、颞叶及顶叶白质区勾画感兴趣区（ROI）,记录MTR值,共测量3次,结果取平均值。同时在健康对照组受试者的对应部位进行同样的操作,计算相同部位的MTR值。
三、统计学处理
使用SPSS 21.0处理数据。经正态性检验后,计量资料以$\bar{x}±s$表示,组间比较用t检验;计数资料用例（构成比/%）表示,组间比较用$\chi$2检验,采用Pearson相关分析各参数之间的相关性。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、MS组与健康对照组的一般情况及认知功能比较
2组的年龄、性别构成、受教育年限比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。MS组患者病程（3.45±0.53）年,经EDSS评定为无神经功能缺损5例（22%）、轻度神经功能障碍12例（52%）,中度神经功能障碍6例（26%）。MS组的MoCA得分低于健康对照组（P < 0.05）,见表1。
表1 MS组与健康对照组的一般情况及认知功能比较 |
| 组 别 | 例数 | 年龄（岁） | 性别（例,男/女） | 教育（例,小学/初中或以上） | MoCA得分（分） |
|---|---|---|---|---|---|
| MS组 | 23 | 40.7±7.1 | 14/9 | 10/13 | 24.2±3.8 |
| 健康对照组 | 23 | 40.7±6.7 | 14/9 | 9/14 | 27.6±2.2 |
| t/$\chi$2值 | 0.037 | - | 0.090 | 3.819 | |
| P值 | 0.971 | - | 0.765 | < 0.001 |
二、MS组与健康对照组的ERP比较
MS组患者ERP中P3潜伏期长于健康对照组（P < 0.05）,2组间P3波幅比较差异无统计学意义（P < 0.05）,见表2。
表2 MS组与健康对照组ERP电位检测结果比较（$\bar{x}±s$） |
| 组 别 | 例数 | 潜伏期（ms） | P3波幅（µV） | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| N1 | P2 | N2 | P3 | |||
| MS组 | 23 | 100.1±8.5 | 172.8±12.4 | 250.0±25.3 | 354.7±33.7 | 3.6±0.8 |
| 健康对照组 | 23 | 98.7±11.4 | 172.1±15.8 | 247.1±27.4 | 327.9±34.1 | 3.6±0.7 |
| t值 | 0.472 | 0.167 | 0.373 | 2.681 | 0.090 | |
| P值 | 0.639 | 0.868 | 0.711 | 0.010 | 0.928 | |
三、MS组与健康对照组MR-MTI各ROI的MTR值比较
四、MoCA得分与ERP P3潜伏期、顶叶白质MTR值的相关性分析
Pearson相关分析示,MS患者MoCA得分与ERP P3潜伏期呈负相关（r = -0.437,P < 0.05）,与顶叶白质MTR值呈正相关（r = 0.647,P < 0.05）。
讨论
MS是免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘疾病,其具体发病机制尚未明确,可能是环境和遗传因素共同作用的结果[3]。MS好发于20 ~ 40岁,患者的影像学表现可见白质内多发性脱髓鞘斑块,多位于侧脑室周围,其临床表现多样,会出现多方面的神经功能缺失症状,严重影响患者的生活质量,且有高达约65%的MS患者存在认知功能障碍[4]。认知功能为信息加工、处理、注意力、学习、记忆等大脑的高级功能执行能力。相关研究表明,认知功能障碍已经成为社会残疾的一个重要来源,约50% ~ 80%患者在诊断10年后出现明显情绪障碍或不再参加工作,严重影响了日常生活,因此早期识别认知障碍并加以干预对提高患者生活质量尤为重要[5,6]。
临床中多种器质性疾病可以引起认知功能障碍,常见如脑血管疾病、帕金森病、颅内感染、神经系统退行性疾病等,本研究主要关注MS患者的认知功能。在MS病程中,无论其表现为何种疾病形式,认知功能障碍均可随时发生,并可能与轻度或重度神经功能障碍有关[7]。本研究中经EDSS评定为无神经功能缺损5例（22%）、轻度神经功能障碍12例（52%）、中度神经功能障碍6例（26%）,提示MS患者早期可能存在隐匿性脑损伤。
MoCA是常见的评定量表,评定范围较广,但影响因素较多,客观性稍差。ERP是一种与认知功能有关的内源性的脑诱发电位,它反映了认知过程中大脑的神经电生理变化,是在注意的基础上,与识别、比较、判断、记忆、决断等心理活动有关,反映了认知过程的不同方面,是了解大脑认知功能活动的“窗口”。因此本研究对患者进行ERP联合头颅MTI检查,希望可以更早期发现认知功能缺陷,必要时给予积极干预,提高患者的生活质量。研究结果显示,与健康对照组相比,MS组患者的认知功能明显受损,其MoCA得分与ERP P3潜伏期呈负相关,但P3波幅相比较差异未见有统计学意义,这与近年研究显示的P3潜伏期与认知功能障碍相关一致[8]。综合以上结果,对于可能发生认知功能障碍的患者,除了量表评估,还可用ERP作为早期认知功能障碍的识别工具,对该类患者进行早期干预,积极鼓励患者参与社会及家庭活动,必要时早期给予药物干预[9]。
随着影像学飞速发展,对于观察和诊断MS,MRI已成为不可或缺的重要工具,它可以更直观地观察到颅脑结构的细微变化。MRI对于MS诊断包括结构MRI和功能MRI。MTI是一种较新的MRI技术,具有评估脑实质中大分子结合的质子与自由水之间磁化交换的能力,用MTR可定量检测组织结构变化,MTR的降低反映了脑组织微观结构的损害,髓鞘结构属于氢质子结合池,MTR可反映MS患者的髓鞘脱失和轴索损伤。已有研究表明MTR的降低与神经组织的脱髓鞘密切相关,且发生于T2加权像可见的高信号之前[10,11]。因此,MTI对MS患者早期诊断具有较高的灵敏度。目前研究显示,灰质及正常表现白质（NAWM）的MTR 在MS病程的所有阶段中均有下降,且在进展阶段中下降更为显著。有学者对MS患者死后的脑组织进行观察,结果显示MTR值与髓鞘含量有关。而有学者认为MTR值与水的含量有关。多项研究证实,MS患者额叶、颞叶、顶叶白质及部分深部灰质核团（丘脑、尾状核）体积明显减少。Amann等[12]提出MS主要与白质病变有关,与NAWM无关。综合以上研究,MS患者白质脱髓鞘病变区域MTI与健康对照人群存在明显差异,而对于NAWM或灰质的MTI有无差异尚存在争议。因此,本研究没有将病变区域作为定位,而取额叶、丘脑、颞叶、顶叶白质区域作为ROI,结果显示MS组顶叶白质的MTR值低于健康对照组,考虑因为认知功能的损伤与广泛白质纤维结构受损有关,尤其顶叶、额叶[13]。基于以上结果,考虑MS的发病机制复杂,再者可能在MS的不同时期会存在不一样的影像表现,且样本量较少,需要日后对不同时期患者的影像学结果进行更详细的分析总结。
综上所述,MS患者早期可能存在隐匿性脑损伤所导致的认知功能障碍,顶叶白质MTR值降低、ERP P3潜伏期延长可考虑作为MS患者早期认知功能障碍的结构及电生理诊断依据。