口腔扁平苔藓（OLP）的病因尚不明确,目前认为主要是与T细胞介导的免疫反应有关[1]。流行病学调查显示OLP在成年人群的患病率约为0.5% ~ 2.6%,男女比约为1∶2 ~ 1∶3,发病年龄多在30 ~ 60岁,也有儿童及青少年发生OLP的病例报告[2,3]。
OLP要表现为非糜烂型和糜烂型两种。非糜烂型OLP通常无明显症状,偶有粗糙感,临床表现为线状或网状的白色花纹,属于角化异常病变。糜烂型OLP可分为轻中度糜烂和重度糜烂。单灶或散在小面积多灶糜烂总面积≤1 cm2定义为轻中度糜烂。重度糜烂包含3类情况：①急性发作的大面积或多灶糜烂（糜烂面积> 1 cm2）;②经久不愈的病损;③有口内病损同时伴有广泛的皮肤损害。糜烂型OLP患者疼痛明显,严重影响患者的生活质量。WHO将OLP划归为潜在恶性疾患,文献表明长期不愈的糜烂型OLP有转化为口腔鳞状细胞癌的潜能,癌变率约为0.4% ~ 2%[4,5]。因此,对糜烂型OLP的治疗及随访至关重要。OLP具有反复发作的特点,要彻底根治这一疾病具有挑战性。目前治疗的主要目的是促进糜烂面的愈合、减轻患者的症状、防止癌变。临床治疗轻中度糜烂型OLP药物很多,都有一定的局限性,局部糖皮质激素（激素）制剂仍是一线用药。本研究选用长效的曲安奈德溶液,改变其常规的局部封闭给药方式,局部涂抹患处,同时辅助使用西吡氯铵含片,观察两者的协同作用及短期临床疗效,现将结果报告如下。
对象与方法
一、研究对象
选取2018年7月至2019年12月在重庆医科大学附属口腔医院黏膜科确诊为轻中度糜烂型OLP的患者100例,按照就诊先后顺序编号,奇数号患者为试验组,偶数号患者为对照组,各50例。本研究经医院伦理委员会审核批准[伦理编号2020年伦审（005）号],入组患者均已签署知情同意书。
纳入标准：①确诊为轻中度糜烂型OLP,OLP的诊断按照改良WHO标准（2003）;②年龄18 ~ 70岁,且扁平苔藓未累及皮肤者;③经唾液含漱培养无口腔念珠菌感染[6]。
排除标准：①患者有未控制的高血压、糖尿病、心脏病等全身基础性疾病,肿瘤患者,精神病患者,结核病患者,进行性病毒感染患者,急性病毒性肝炎患者;②1个月内使用抗生素及3个月内使用免疫抑制剂者;③处于备孕期、妊娠期、哺乳期妇女;④过敏体质者;⑤由牙体充填材料如银汞合金、相关药物如ACEI、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）引起的苔藓样反应损害;⑥口腔白斑、盘状红斑狼疮等相似病变,⑦依从性较差不能遵医嘱用药及按时复诊的患者。
二、方法
1.治疗方法
试验组：使用曲安奈德溶液（昆明积大制药股份有限公司,国药准字H53021640,规格1 ml∶40 mg）局部涂抹与西吡氯铵含片（黄氏制药股份有限公司,国药准字 HC20150051）联合治疗,具体方法如下：①曲安奈德溶液配置及使用方法,用10 ml注射器抽取生理盐水2 ml加入到1瓶曲安奈德溶液中,混合均匀,4 ~ 8℃保存,告知患者饭后使用,使用后半小时内不能进食和饮水,用前摇匀,用小棉签蘸少量药液涂于患处,每日3次,连续使用4周。②西吡氯铵含片,每日3次,每次1片,含于口中使其缓慢溶化,连续使用4周。
对照组：仅使用曲安奈德溶液,配置及使用方法同试验组。
2.观察指标
治疗前、后拍照记录患者病损部位及大小,对其疼痛和不适程度进行评估。
2.1患者疼痛变化情况
采用视觉模拟评分法（VAS）评估治疗前后患者的疼痛程度。VAS评分 0分为无痛,10分为剧痛,分数值越高代表患者的疼痛越剧烈。
2.2临床症状变化情况
分别在初诊和复诊时测算病损面积的大小并记录评分。病损大小测定方法：牙周探针测量OLP病变的大小,以mm为单位,在病损与健康黏膜交界的地方选取最长的距离作为长,然后与其垂直的方向上取最长的距离作为宽。评分标准如下,0分：无病损,正常黏膜;1分：少许白色网纹,无充血、糜烂或萎缩面;2分：白色网纹伴充血、萎缩面小于1 cm2;3分：白色网纹伴充血或萎缩面大于1 cm2;4分：白色网纹伴糜烂面小于1 cm2;5分：白色网纹伴糜烂面大于1 cm2[7]。对于多于1个病灶的患者,将其所有病损部位的得分相加得到总的得分。
3.随访及评估时间
每例患者接受3次评估：治疗前、治疗2周后和治疗4周后。
4.安全性分析
治疗4周后对患者进行血常规、血糖、肝肾功能、HIV的检测及口腔唾液真菌培养,通过结果判定其安全性。
三、统计学处理
使用SPSS 21.0进行统计分析,研究数据采用符合方案数据集。正态分布定量资料用$\bar{x}\pm s$表示,组间比较使用独立样本t检验,重复测量资料比较使用重复测量方差分析;非正态分布定量资料用M（P25,P75）表示,组间比较使用Mann-Whitney U检验。定性资料用例（%）表示,组间比较采用x2检验。α= 0.05。
结果
一、2组患者基本信息
试验组的1例患者在治疗2周后失访,对照组2例患者在治疗2周后失访、1例在治疗4周后失访,共96例完成治疗及随访观察。2组患者的性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,具有可比性,见表1。
表1 2组患者一般资料比较 |
| 分 组 | 男[例（%）] | 年龄（岁） | 病程（月） |
|---|---|---|---|
| 试验组（49例） | 34（69.4） | 46.9±12.6 | 7.0（4.0,14.5） |
| 对照组（47例） | 33（70.2） | 44.1±12.4 | 8.0（4.0,17.0） |
| x2/t/Z值 | 0.008 | 1.102 | -0.683 |
| P值 | 0.930 | 0.273 | 0.494 |
二、2组患者VAS和临床症状评分的比较
1. 2组患者VAS评分比较
重复测量资料方差分析显示,处理效应与时间效应的交互作用（F = 1.680,P = 0.382）和处理效应（F = 0.749,P = 0.391）均无统计学意义,时间效应（F = 190.641,P < 0.001）有统计学意义,即治疗后2组VAS评分差异无统计学意义,但均呈逐渐降低趋势,见表2。
表2 2组患者治疗前后的VAS评分比较（$\bar{x}\pm s$）单位：分 |
| 分 组 | 治疗前 | 治疗2周后 | 治疗4周后 |
|---|---|---|---|
| 试验组（49例） | 5.86±1.61 | 2.90±1.31 | 2.02±1.28 |
| 对照组（47例） | 5.66±1.51 | 3.81±1.21 | 2.26±1.34 |
| F交互效应值 | 1.680 | P交互效应值 | 0.382 |
| F组间效应值 | 0.749 | P组间效应值 | 0.391 |
| F时间效应值 | 190.641 | P时间效应值 | < 0.001 |
2. 2组患者临床症状评分比较
重复测量资料方差分析显示,处理效应与时间效应的交互作用无统计学意义（F = 1.198,P = 0.296）,处理效应（F = 4.758,P = 0.034）和时间效应（F = 268.249,P < 0.001）均有统计学意义,治疗后试验组临床症状评分低于对照组,2组治疗后临床症状评分均呈逐渐降低趋势,见表3。
表3 2组患者治疗前后的临床症状评分比较（$\bar{x}\pm s$）单位：分 |
| 分 组 | 治疗前 | 治疗2周后 | 治疗4周后 |
|---|---|---|---|
| 试验组（49例） | 5.24±2.59 | 2.50±1.53 | 1.94±1.33 |
| 对照组（47例） | 5.51±1.97 | 3.66±1.83 | 2.11±1.45 |
| F交互效应值 | 1.198 | P交互效应值 | 0.296 |
| F组间效应值 | 4.758 | P组间效应值 | 0.034 |
| F时间效应值 | 268.249 | P时间效应值 | < 0.001 |
三、安全性观察
试验组、对照组患者治疗4周后血常规、血糖、肝肾功能、HIV的检测均无明显异常。治疗4周后唾液真菌培养显示,试验组有3例（6.1%）检测出念珠菌感染,对照组有11例（23.4%）检测出念珠菌感染,均为白色念珠菌,对照组的真菌感染率高于试验组（x2 = 5.752,P = 0.016）。
四、试验组患者典型案例治疗效果展示
讨论
激素被认为是治疗糜烂型OLP的首选用药,它具有抗炎、免疫抑制、抗毒作用及抗休克作用。但长期口服激素具有明显的不良反应,导致血压血糖升高、低血钾、肥胖等,若患者依从性较差,自行停药易出现停药症状和“反跳现象”;局部注射激素,病损部位可能出现滞后性皮肤发白、轻度肌肉萎缩等不良反应[10]。曲安奈德溶液是一种长效激素,它具有强大的抗炎作用,可降低毛细血管的通透性,提高渗透压,减少体液外渗,减轻充血,阻止炎性细胞向炎性部位迁移,发挥抗炎作用;它还有免疫抑制、抗毒素作用等。Pakfetrat等[11]研究表明局部涂抹曲安奈德软膏治疗萎缩型/糜烂型扁平苔藓有较好的临床效果,而且局部涂擦的操作方法简单,起效快,局部药物浓度高,可减少口服和局部封闭给药带来的不良反应。同样我们的研究显示采用曲安奈德溶液局部涂抹病损部位也有很好的治疗效果。
西吡氯铵是一种季铵盐化合物,属于阳离子表面活性剂。它的主要作用是穿透细胞膜,导致细胞内的成分外漏,破坏细菌的新陈代谢,抑制细胞生长,最后导致细胞死亡,从而发挥杀灭细菌的作用[12]。Ardizzoni等[13]关于“不同漱口水对于口腔白色念珠菌、链球菌和粪肠球菌的影响”的研究表明：氯己定和西吡氯铵漱口水对破坏白色念珠菌黏附于非生物表面和生物表面的能力、诱导口腔上皮细胞分泌促炎因子、逃避巨噬细胞的细胞内杀伤的能力最强。赵玉萍[14]进行的一项临床随机对照试验显示试验组（局部封闭联合西吡氯铵含片）白色念珠菌培养阴性率明显低于阳性对照（局部封闭联合2.5%碳酸氢钠溶液）和对照组（局部封闭）,说明西吡氯铵含片能够抑制甚至杀死白色念珠菌,而白色念珠菌是糜烂型OLP的病因及危险因素之一,从而具有辅助治疗OLP的作用。有文献报道曲安奈德注射液加入漱口水治疗糜烂型OLP的疗效及感染真菌的风险,试验结果表明,在使用曲安奈德漱口水的6个月中,35例口腔糜烂型OLP患者中有4例患者（11.4%）感染真菌,此类文献提示我们采用曲安奈德进行治疗时应该预防白色念珠菌感染的发生[15]。
本研究显示,治疗后2组VAS评分无差异,但是均呈逐渐降低趋势;试验组临床症状评分低于对照组,且治疗后呈逐渐降低趋势。统计分析结果表明曲安奈德溶液联合西吡氯铵含片能够在短期内明显减轻患者的临床症状。试验组在治疗4周后检测出3例（6.1%）白色念珠菌感染,对照组中检测出11例（23.4%）,差异有统计学意义,进一步说明在使用曲安奈德溶液治疗糜烂型OLP时,辅助使用西吡氯铵含片能降低真菌感染的机率。西吡氯铵含片内含有薄荷脑,味道清甜,对口腔黏膜无刺激,不着色,安全性较高,患者易于接受。且西吡氯铵具有较广的抗菌谱,有抗细菌和抗念珠菌的作用,可以更好地辅助曲安奈德溶液发挥作用,但具体的作用机制尚需进一步研究。本研究的不足之处是未对患者进行远期随访,明确复发率。
综上所述,采用曲安奈德溶液联合西吡氯铵含片治疗轻中度糜烂型OLP短期临床疗效明显,不良反应少,价格便宜,操作方便,值得进一步推广应用。