乳腺癌是女性常见恶性肿瘤之一,其治疗方式有手术、放射治疗、化学治疗和内分泌治疗[1]。不同分期尤其是中晚期的乳腺癌术后患者多采用化学治疗,但单药治疗容易出现耐药,影响疗效[2]。抗肿瘤药物是当前研发热点,近年新靶点、新机制、新结构的抗肿瘤药物不断涌现,且研究显示多种不同作用机制抗肿瘤药物联合应用的疗效会更加明显[3]。曲妥珠单抗为抗人表皮生长因子受体2（HER2）单克隆抗体,可以刺激免疫细胞,抑制肿瘤细胞的生长,发挥抗肿瘤和提高免疫力的作用。为了解曲妥珠单抗靶向治疗联合顺铂化学治疗对HER2阳性乳腺癌患者临床疗效及远期生存的影响,本研究比较了曲妥珠单抗联合顺铂治疗及顺铂单药治疗对HER2阳性乳腺癌患者的疗效,现报告如下。
对象与方法
一、研究对象
选择2016年8月至2017年4月辽宁丹东市中心医院收治的、乳腺癌改良根治术后需行化学治疗的76例女性患者。病例纳入标准：①经过病理学检查确诊为乳腺癌;②荧光原位杂交检测以及免疫组织化学检测示HER2阳性;③接受治疗前心、肝、肾功能和血常规指标均正常;④功能状态评分超过80分。排除标准：①非首次接受化学治疗;②对本次研究所使用的药品过敏;③合并其他恶性肿瘤;④精神异常,依从性较差。本研究经医院伦理委员会批准,所有患者均知晓本研究的具体内容及实施方案,自愿参与研究,并已签署知情同意书。
根据患者选择的治疗方案分为研究组与对照组各38例。研究组年龄27 ~ 65岁、中位年龄48岁,病理类型为浸润性导管癌31例、其他7例,TNM分期ⅡB期19例、ⅢA期12例、ⅢB期7例。对照组年龄29 ~ 68岁、中位年龄49岁,病理类型为浸润性导管癌30例、其他8例,TNM分期ⅡB期18例、ⅢA期14例、ⅢB期6例。2组的年龄、病理类型及TNM分期比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。
二、方法
2组均在乳腺癌根治术后1个月伤口愈合后开始治疗。对照组患者予静脉注射顺铂（国药准字H20020272,贵州汉方制药有限公司）110 mg/m2,每3周1次,共行4 ~ 6个周期。研究组在对照组的基础上加用曲妥珠单抗（国药准字J20170037,上海罗氏制药有限公司）静脉滴注,初次使用剂量为8 mg/kg,之后更改为6 mg/kg,每3周1次,共行4 ~ 6个周期治疗。
三、观察内容
1. 临床疗效
所有治疗完成后,对肿瘤病灶进行CT检查,疗效评定标准分为：①完全缓解,靶向病灶已经全部消失,淋巴结的直径< 10 mm;②部分缓解,靶向病灶直径比治疗前减少超过30%;③疾病进展,靶向病灶的直径比治疗前增加20%,或者病灶的数量有所增加;④疾病稳定,处于疾病进展和部分缓解中间。总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。
2. 生活质量评分
分别于治疗前及治疗结束后通过36条目健康调查简表（SF-36）评定患者生活质量,量表中包含8个维度（36条目）,分别为精神健康、情感职能、社会功能、活力、总体健康、躯体疼痛、生理职能、生理功能8个方面,为了方便此次研究的分析,根据每一个维度的原始得分转化成为最终得分,最终得分= [（原始分-最低可能评分）/一般平均可能评分]×100,经过转换之后每一项维度得分的平均分为0 ~ 100分,最终得分越高,说明生活质量越好。
3. 随 访
对所有患者均随访3年,记录患者生存状况,比较2组患者总体生存率。
4. 不良反应监测
治疗期间严密监测2组患者的血常规及肝肾功能指标,并记录2组患者由于治疗药物导致的不良反应。包括白细胞减少、骨髓抑制、恶心呕吐、血小板减少、肝功能异常、腹泻等。不良反应发生率=（发生不良反应的患者例数/总人数）×100%。
5. 免疫功能
在治疗前及治疗结束后的于清晨患者空腹状态下抽取5 ml外周静脉血,置于乙二胺四乙酸二钠抗凝管中,离心后留取上清液,使用赛默飞世尔公司的Attune NxT流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞比例以及CD4+/CD8+T淋巴细胞比值。
四、统计学处理
使用SPSS 18.0分析数据。计数资料以例（%）表示,其中无序分析资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法,等级资料组间比较采用秩和检验。计量资料以$\bar{x}±s$表示,组间比较采用成组设计的t检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,生存率组间比较采用log-rank检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、 研究组与对照组乳腺癌患者的临床疗效比较
治疗结束后2组乳腺癌患者临床疗效比较差异有统计学意义（P < 0.05）,其中研究组总有效率高于对照组（P < 0.05）,见表1。
表1 研究组与对照组乳腺癌患者的临床疗效比较[例（%）] |
| 组 别 | 例数 | 完全 缓解 | 部分 缓解 | 疾病 稳定 | 疾病 进展 | 总有 效率 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究组 | 38 | 19（50） | 12（32） | 5（13） | 2（5） | （82） |
| 对照组 | 38 | 13（34） | 9（24） | 9（24） | 7（18） | （58） |
| Z/χ2值 | 2.046 | 5.050 | ||||
| P值 | 0.041 | 0.025 | ||||
二、研究组与对照组乳腺癌患者的SF-36得分比较
治疗结束后研究组8个维度的SF-36得分均高于对照组（P均< 0.05）,见表2。
表2 研究组与对照组乳腺癌患者SF-36得分比较（$\bar{x}±s$）单位：分 |
| 类 别 | 研究组 （38例） | 对照组 （38例） | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 精神健康 | 79.2±5.3 | 73.3±4.1 | 5.445 | < 0.001 |
| 情感职能 | 85.3±5.4 | 76.6±5.3 | 7.031 | < 0.001 |
| 社会功能 | 85.2±4.8 | 77.2±5.1 | 7.122 | < 0.001 |
| 活力 | 85.0±5.5 | 76.7±5.5 | 6.580 | < 0.001 |
| 总体健康 | 83.2±5.2 | 75.5±5.6 | 6.186 | < 0.001 |
| 躯体疼痛 | 82.2±4.1 | 74.3±4.3 | 8.218 | < 0.001 |
| 生理职能 | 79.6±5.6 | 70.1±5.3 | 7.667 | < 0.001 |
| 生理功能 | 79.2±3.9 | 71.2±4.1 | 8.680 | < 0.001 |
三、研究组与对照组乳腺癌患者生存情况对比
随访3年,研究组死亡14例（37%）、无进展生存22例（58%）、复发2例（5%）;对照组死亡23例（60%）、无进展生存13例（34%）、复发6例（16%）。研究组的总体生存率高于对照组（log-rank χ2=5.280,P=0.022）,见图1。
四、研究组与对照组的不良反应比较
研究组的白细胞减少、骨髓抑制、恶心呕吐、血小板减少、肝功能异常、腹泻等不良反应发生率略低于对照组,但2组间比较差异均无统计学意义（P均< 0.05）,见表3。
表3 研究组与对照组的不良反应比较[例（%）] |
| 组 别 | 例数 | 白细胞减少 | 骨髓抑制 | 恶心呕吐 | 血小板减少 | 肝功能异常 | 腹泻 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 研究组 | 38 | 1（3） | 0（0） | 2（5） | 1（3） | 0（0） | 0（0） |
| 对照组 | 38 | 3（8） | 2（5） | 4（11） | 2（5） | 1（3） | 3（8） |
| P值a | 0.615 | 0.493 | 0.675 | 1.000 | 1.000 | 0.240 |
注：a Fisher确切概率法 |
五、治疗前后研究组与对照组的免疫功能比较
治疗前,2组CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞比例和CD4+/CD8+T淋巴细胞比值比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。治疗后,研究组CD3+、CD4+T淋巴细胞比例和CD4+/CD8+T淋巴细胞比值均高于对照组（P均< 0.05）,CD8+T淋巴细胞比例低于对照组（P < 0.05）,见表4。
表4 治疗前后研究组与对照组的免疫功能比较（$\bar{x}±s$） |
| 组 别 | 例数 | CD3+T淋巴细胞比例 | CD4+ T淋巴细胞比例 | CD8+ T淋巴细胞比例 | CD4+/CD8+ T淋巴细胞比值 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | ||
| 研究组 | 38 | 0.76±0.03 | 0.76±0.04 | 0.40±0.04 | 0.41±0.04 | 0.32±0.02 | 0.31±0.01 | 1.35±0.27 | 1.36±0.31 |
| 对照组 | 38 | 0.75±0.02 | 0.73±0.03 | 0.42±0.05 | 0.33±0.02 | 0.33±0.03 | 0.43±0.02 | 1.34±0.28 | 1.13±0.22 |
| t值 | 1.871 | 3.442 | 1.480 | 11.317 | 1.667 | 29.240 | 0.064 | 3.852 | |
| P值 | 0.065 | 0.001 | 0.143 | < 0.001 | 0.100 | < 0.001 | 0.949 | < 0.001 | |
讨论
乳腺癌的生物学行为显示其属于全身性疾病,治疗一般以手术为主,结合术后综合辅助治疗[4,5]。乳腺癌改良根治术是目前常用的术式,不仅可以保证手术效果,还可以缩小切除范围[6]。化学治疗是全身性的辅助治疗手段。有效的化学治疗可以消除或者缩小乳腺原发癌,对巩固手术效果具有积极性的作用[7]。顺铂属于广谱抗肿瘤的药物,对于较多肿瘤均有一定的抵抗作用,同时这种药物具有周期非特异性,对DNA合成期、分裂期的癌细胞有消灭效果[8]。但有学者认为,化学治疗的药物自身带有毒性,如果在术前对患者进行过多的化学治疗会导致手术风险以及术后并发症的发生率增加[9]。也有学者指出,化学治疗属于综合治疗乳腺癌的重要手段,可有效降低患者的病死率,但是会导致患者因为心脏毒性死亡的风险增加[10]。
HER2是一种癌基因,与乳腺癌、胃癌和膀胱癌的预后密切相关,同时也是靶向治疗药物选择的一个重要靶点[11,12,13]。HER2阳性患者的肿瘤恶性程度高,疾病进展迅速,无病生存期和总生存期缩短[14]。针对HER2设计的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗主要是通过拮抗HER2基因信号转导通路影响细胞的周期,可以提高抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应等,抑制肿瘤的血管生长[15,16,17]。国外学者报道,曲妥珠单抗联合化学治疗用于HER2阳性乳腺癌患者,临床疗效比较明显[18]。本研究中,2组乳腺癌术后患者临床疗效比较差异有统计学意义,其中研究组总有效率高于对照组,表明曲妥珠单抗联合顺铂化学治疗后对乳腺癌有明显的临床疗效。另外,研究组SF-36的精神健康、情感职能、社会功能、活力、总体健康、躯体疼痛、生理职能、生理功能得分均高于对照组,表明曲妥珠单抗联合顺铂化学治疗可以促进患者恢复活动能力,帮助患者恢复原有生活状态,提高生活质量。另外,研究组的白细胞减少、骨髓抑制、恶心呕吐、血小板减少、肝功能异常、腹泻等不良反应发生率略低于对照组,说明曲妥珠单抗联合化学治疗药物,可能对减少化学治疗药物的不良反应有效,但可能由于样本量较少,故差异尚无统计学意义,确切结论有待日后扩大样本量进一步研究。同时,本研究的随访结果显示研究组患者术后的总体生存率高于对照组。结果说明,与单纯采用顺铂化学治疗相比,曲妥珠单抗联合顺铂化学治疗对提高乳腺癌术后生存率更为有效。
肿瘤在体内的增殖、侵袭和转移与机体的免疫功能密切相关。本研究显示,研究组CD3+、CD4+T淋巴细胞比例和CD4+/CD8+T淋巴细胞比值均高于对照组,CD8+T淋巴细胞比例低于对照组,说明曲妥珠单抗联合顺铂化学治疗可能是通过提高乳腺癌术后患者的免疫功能,使其更好地抵抗肿瘤细胞的侵袭,从而延长远期生存率。
综上所述,曲妥珠单抗联合顺铂化学治疗比单纯应用顺铂化学治疗乳腺癌改良根治术后患者,临床疗效更好,患者免疫功能更好,生存率更高。