卵巢畸胎瘤为最常见的生殖细胞肿瘤,由多胚层组织构成,来源于原始生殖细胞,占卵巢肿瘤约20% ~ 40%,多发生于年轻妇女及幼女。神经系统副肿瘤综合征（NPS）指肿瘤发生发展过程中神经系统受累而产生的一系列临床症状,其发病机制与自身免疫相关,发病率可因肿瘤的类型和部位而异,多见于小细胞肺癌、乳腺癌、神经内分泌肿瘤等[1]。抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎属于一类NPS,其发生发展与卵巢畸胎瘤密切相关[2]。自2007年Dalmau等首次报道以来,国内外关于NMDAR脑炎的报道逐渐增多[3]。然而,目前卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的比例尚不明确。本研究收集卵巢畸胎瘤患者的临床资料,分析其合并抗NMDAR脑炎的比例,并对其临床特征进行总结,旨在为卵巢畸胎瘤患者的管理提供更为全面的信息。
对象与方法
一、研究对象
收集2014年1月至2020年5月在中山大学附属第三医院就诊的卵巢畸胎瘤患者共168例,其中14例为合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者。纳入标准：术前妇科超声检查提示附件区包块,考虑卵巢畸胎瘤可能性大;手术病理结果提示卵巢畸胎瘤。抗NMDAR脑炎诊断标准：①急性或亚急性起病,具备1种或多种神经与精神症状;②脑脊液白细胞增多（>5×106/L）,和（或）头颅MRI提示脑炎改变,和（或）脑电图提示脑炎改变;③血清和（或）脑脊液抗NMDAR脑炎抗体检测阳性[4]。排除标准：①合并其他卵巢良恶性肿瘤;②合并其他自身免疫性疾病。本研究已获中山大学附属第三医院医学伦理委员会审批通过（批件号[2017]2-198）。
二、观察指标
收集所有患者年龄、既往史、临床症状、术前辅助检查（包括血清肿瘤标志物和影像学检查）、治疗情况、手术方式、术后病理结果,将患者分为合并抗NMDAR脑炎组、未合并抗NMDAR脑炎组,分析2组的上述观察指标。合并抗NMDAR脑炎组患者采用改良RANKIN量表（mRS）评分对神经精神症状进行评估,mRS评分减少1分及以上视为临床症状缓解[5]。
三、统计学处理
使用SPSS 24.0对数据进行统计分析。计量资料中符合正态分布的数据以$\overline{x}±s$表示,组间比较采用独立样本t检验;计量资料中不符合正态分布的数据采用M（P25,P75）描述,组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率或构成比表示,组间比较采用Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的一般资料分析
共收集168例卵巢畸胎瘤患者,其中14例（8.3%）为合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,154例（91.7%）为未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者。合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者年龄为（23.8±5.5）岁,未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者年龄为（29.8±9.1）岁,组间比较差异有统计学意义（t = 2.429,P = 0.016）。
二、卵巢畸胎瘤合并抗NMDAR脑炎的临床症状分析
1. 神经精神症状
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,8例（57.1%）首发症状为精神行为异常,6例（42.9%）首发症状为癫痫。主要临床表现可归纳为7类,精神行为异常、癫痫、意识障碍、自主神经功能障碍、运动障碍、中枢性低通气综合征、记忆力障碍出现的比例分别为100.0%（14/14）、71.4%（10/14）、64.3%（9/14）、57.1%（8/14）、57.1%（8/14）、42.9%（6/14）、7.1%（1/14）。154例未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者无明显神经精神症状。
2. 妇科症状
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,无妇科相关症状,均为首发神经精神相关症状,确诊为抗NMDAR脑炎后,行肿瘤筛查发现卵巢畸胎瘤。154例未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,106例（68.9%）患者无任何症状,因常规彩色多普勒超声（彩超）检查发现附件区包块;36例（23.4%）患者表现为下腹痛,术中诊断考虑患侧卵巢囊肿蒂扭转;3例（1.9%）患者表现为下腹痛,术中诊断考虑卵巢囊肿破裂;5例（3.2%）患者下腹痛伴发热,结合术中情况及术后病理考虑卵巢囊肿伴感染;4例（2.6%）患者表现为腹胀。
3. 辅助检查
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均为单侧卵巢畸胎瘤,肿瘤直径38.0（30.0,71.0）mm。未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,144例（93.5%）患者为单侧卵巢畸胎瘤,10例（6.5%）为双侧卵巢畸胎瘤,肿瘤直径61.0（42.0,86.3）mm。未合并抗NMDAR脑炎患者的卵巢畸胎瘤直径大于合并抗NMDAR脑炎患者（Z = 2.009,P = 0.044）,见表1。
表1 未合并抗NMDAR脑炎与合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者辅助检查与病理情况对比 |
| 项 目 | 未合并抗NMDAR脑炎（154例） | 合并抗NMDAR脑炎（14例） | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 肿瘤直径（mm） | 61.0（42.0,86.3） | 38.0（30.0,71.0） | 2.009 | 0.044 |
| 肿瘤标志物异常[例（%）] | ||||
| CA125 | 26（16.9） | 8（57.1） | 0.002a | |
| CA199 | 54（35.1） | 2（14.3） | 0.145a | |
| 血清铁蛋白 | 0（0.0） | 6（42.9） | < 0.001a | |
| 甲胎蛋白 | 2（1.3） | 3（21.4） | 0.004a | |
| 病理类型[例（%）] | 0.006a | |||
| 未成熟畸胎瘤 | 0（0.0） | 2（14.3） | ||
| 成熟畸胎瘤 | 154（100.0） | 12（85.7） | ||
| 含有神经组织[例（%）] | 35（22.7） | 6（42.9） | 0.109a |
注：a Fisher确切概率法 |
肿瘤标志物方面,14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,8例（57.1%）患者癌抗原125（CA125）升高,数值范围为35.9 ~ 188.2 kU/L;6例（42.9%）患者血清铁蛋白升高,数值范围为369.5 ~ 1864.2 μg/L;3例（21.4%）患者甲胎蛋白升高,数值范围为9.1 ~ 34.9 μg/L;2例（14.3%）患者糖类抗原199（CA199）升高,数值范围为39.2 ~ 892.8 kU/L。未合并抗NDMAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者中,54例（35.1%）患者CA199升高,数值范围为36.6 ~ 1254.9 kU/L;26例（16.9%）患者CA125升高,数值范围为35.2 ~ 598.4 kU/L;2例（1.3%）患者甲胎蛋白升高,数值范围为8.3 ~ 51.9 kU/L,见表1。
4. 治疗
14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,在确诊抗NMDAR脑炎后,即行免疫治疗。11例患者仅接受一线免疫治疗方案,其中7例予肾上腺皮质激素（激素）治疗,3例予激素结合Ig冲击方案,1例予激素、Ig冲击及血浆置换。另外3例患者在一线免疫治疗的基础上,加用二线免疫治疗药物利妥昔单抗。14例合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均接受手术治疗,其中8例患者术后1个月内神经精神症状缓解。154例未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者均接受手术治疗,术后无特殊。
5. 术后病理结果
术后病理结果显示,合并抗NMDAR脑炎患者中85.7%（12/14）为成熟性畸胎瘤,14.3%（2/14）为未成熟性畸胎瘤;未合并抗NMDAR脑炎组患者全部病理类型为成熟性畸胎瘤。42.9%（6/14）合并抗NMDAR脑炎患者的畸胎瘤组织中含有神经组织成分,22.7%（35/154）未合并抗NMDAR脑炎患者的畸胎瘤组织中含有神经组织成分,两者比较差异无统计学意义（P = 0.109）。
讨论
本研究显示,卵巢畸胎瘤患者中,约8.3%患者合并抗NMDAR脑炎,所占比例不低,考虑到尚无手段筛查卵巢畸胎瘤触发抗NMDAR脑炎的时机,且抗NMDAR脑炎具有一定的致死和致残性,因此,对于无明显症状的卵巢畸胎瘤患者,可考虑积极行手术治疗。另外,本研究中合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者发病年龄低于未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,该差异可能与国内年轻未婚女性行常规妇科体检的意识低相关。抗NMDAR脑炎好发于年轻女性,合并抗NMDAR脑炎的畸胎瘤患者多以神经精神症状起病,进一步筛查发现卵巢畸胎瘤;而未合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者大多无临床症状,由常规彩超体检发现畸胎瘤,而目前国内年轻未婚女性行常规妇科体检的比例仍较低。
本研究显示,合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,约85.7%为成熟性畸胎瘤,与国内外研究结果相符[14]。合并抗NMDAR脑炎的卵巢畸胎瘤患者,仅42.9%畸胎瘤中含有神经组织,提示神经组织不是畸胎瘤异位表达NMDAR抗原的唯一来源。Clark等（2014年） 通过免疫组织化学染色发现,卵巢畸胎瘤中的鳞状上皮组织内亦可表达NMDAR抗原,但由于病例数较少,仍需大量的临床病理标本进一步验证。
综上所述,卵巢畸胎瘤患者中发生抗NMDAR脑炎的比例不低,对于无症状的卵巢畸胎瘤患者,可考虑积极行手术治疗以预防抗NMDAR脑炎的发生,希望本研究的结果能引起妇产科医师的关注与重视。但由于本研究对象仅限于单一医疗机构,病例来源及数量有限,期待日后更大范围的研究来阐明中国人群中卵巢畸胎瘤患者发生抗NMDAR脑炎的概率。