肾移植是终末期肾病患者最有效的治疗方式,在延长患者生命的同时还可以大大改善其生活质量,恢复其性功能和生育力[1]。目前全球肾移植患者中约1/6为生育期女性及未成年少女[2]。由于肾移植术后女性患者生殖内分泌轴逐渐恢复正常,性激素水平、性欲及性功能、月经周期均相应恢复正常,生育能力也随之恢复[3,4]。 研究表明,肾移植可使患有终末期肾病的育龄女性妊娠率提高4倍[5]。与常规的妊娠相比,肾移植术后女性患者妊娠期更易出现妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、早产、低出生体质量儿、小于胎龄儿等妊娠期并发症和不良孕产结局[4,5]。同时患者长期服用的免疫抑制剂也会在不同程度上影响胚胎发育,进而影响妊娠结局,威胁母儿健康[6]。因此,对于这类患者的孕前咨询及孕期管理十分重要,需要加强多学科合作。
病例资料
一、病史及体格检查
患者女,31岁。因孕32+3周、羊水过多1个月于2019年11月20日收入院。患者于2009年因“多囊肾”行右侧肾移植手术,术后长期服用西罗莫司、吗替麦考酚酯等免疫抑制药物。患者本次妊娠为非计划妊娠,停经8周于我院行B超发现宫内早孕,考虑到吗替麦考酚酯的胚胎毒性,遂遵医嘱将免疫制剂改为他克莫司单药方案。孕前3个月、孕早期西罗莫司谷值、孕期他克莫司谷值见表1。孕期规律产检,孕期行TORCH、甲状腺功能、胎儿颈项透明层厚度（NT）检查未见明显异常。2019年9月孕23周行三维B超胎儿畸形排查未见明显异常。患者自孕28周起出现妊娠期高血压疾病,口服拉贝洛尔及硝苯地平,控制血压在130/90 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）左右,孕期定期监测移植肾功能未见明显异常,见表1。2019年10月22日复查B超提示羊水稍多,羊水指数23.1 cm。2019年11月18日孕31周再次复查B超提示羊水多,羊水最大前后径9.3 cm,羊水指数28.3 cm。入院体格检查示血压132/92 mm Hg,其余未见明显异常。
表1 患者孕前、孕期及产后免疫抑制剂血药浓度及肾功能、血糖测定值 |
| 时 间 | 西罗莫司谷值(μg/L) | 他克莫司谷值(μg/L) | 血清肌酐（μmol/L） | 血尿素氮 （mmol/L） | 血尿酸 （μmol/L） | 尿蛋白定性 | 空腹血糖 （mmol/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 孕前 | 4.47 | 77 | 6.8 | 289 | （-） | ||
| 孕早期 | 4.72 | 80 | 5.4 | 281 | （-） | 5.62 | |
| 孕中期 | 6.3 | 74 | 5.65 | 349 | （-） | 5.05 | |
| 孕晚期 | 2.5 | 75 | 4.44 | 344 | （±） | 4.58 | |
| 产后6周 | 3.0 | 87 | 6.64 | 387 | （-） | 5.06 |
二、实验室及辅助检查
患者入院后继续监测肾功能指标均在正常范围内,尿蛋白（±）,空腹血糖在正常范围内,见表1。2019年11月26日复查B超提示羊水过多,羊水最大前后径10.7 cm,羊水指数38.0 cm。
三、诊治过程
B超监测患者羊水指数从10月22日23.1 cm快速增长至11月26日38.0 cm。患者孕期空腹血糖维持在4.52 ~ 5.62 mmol/L,排除妊娠期糖尿病所致羊水过多的可能性。因此,羊水过多有可能与胎儿畸形有关。考虑到患者为肾移植术后,属于高危孕产妇,合并羊水过多的孕产风险较大,因此决定适时剖宫产终止妊娠。
2019年11月27日患者行子宫下段剖宫产娩出一女婴,孕33+3周,羊水量约2500 mL,新生儿阿普加评分8 ~ 9分,出生体质量1990 g。婴儿因早产于出生后转入新生儿科。出生后2 d患儿出现奶汁反流现象,口腔中有大量透明黏性分泌物及白色泡沫状分泌物。X线胸片提示颈部及上纵隔投影区迂曲状管状投影。结合临床症状,高度怀疑患儿存在先天性食管闭锁,遂行上消化道碘水造影,结果提示造影剂聚集于食管中段,约第3 ~ 4胸椎水平,延时透视观察造影剂未见明显下行,考虑食管中段闭锁,见图1A。患儿遂转至小儿外科进一步治疗,于2019年12月9日全身麻醉下行食管-气管瘘修补术+食管端端吻合术。术后2周复查上消化道碘水造影,提示造影剂顺利通过食管,未见造影剂外漏,见图1B。
四、转归
术后随访患儿至出生后7个月,其进食、精神良好,但相对同月龄婴儿体质量较轻,体质量约6 kg。其母产后血清肌酐、血尿素氮维持正常水平,尿量良好,维持单用他克莫司的免疫抑制方案,尿蛋白未见明显异常,见表1。
讨论
关于肾移植术后的最佳怀孕时机,目前尚存争议。欧洲移植实践指南（2002年）提出,建议肾移植术后2年再考虑妊娠。美国移植协会2005年的相关指南认为,肾移植术后女性患者最佳怀孕时机为移植后1 ~ 2年。近年学者认为,只要移植肾功能正常、未服用妊娠禁忌的免疫抑制剂,女性肾移植术后半年即可怀孕[6]。
对于肾移植术后的女性患者,专业的孕前咨询、孕期管理十分必要,更需要多学科密切合作。有研究表明,孕前尿蛋白阳性会增加肾移植术后患者孕期发生流产、早产和胎儿宫内生长受限的风险。因此,建议患者在血压、肾功能指标及尿蛋白控制正常的情况下方可考虑妊娠[6]。由于常用免疫抑制剂吗替麦考酚酯具有明确的致畸作用, 对于常规使用吗替麦考酚酯的女性肾移植术后患者,应正确指导其有效避孕,并在计划妊娠前6周调整免疫抑制剂用药方案[7]。女性尿毒症患者通常伴有生殖内分泌轴的紊乱,导致性欲减退、无排卵性阴道流血、闭经和不孕。肾移植术后,大部分育龄女性会逐渐恢复出现月经和排卵功能[8]。但是很多女性不了解这一生理特点,认为肾移植术后月经未恢复正常或者性生活频率低就没有怀孕的可能,因而未采取有效的避孕措施而导致服用吗替麦考酚酯期间意外妊娠[9]。对于使用吗替麦考酚酯期间意外妊娠的肾移植术后女性患者,目前的临床处理路径尚存争议,并没有足够的临床证据及指南建议这类患者终止妊娠。吗替麦考酚酯的终止和免疫抑制剂的方案调整还应考虑到孕妇本人移植肾的免疫状态[10]。
目前临床上肾移植术后需要长期使用的免疫抑制剂有钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI,包括环孢素、他克莫司）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂（如西罗莫司）和吗替麦考酚酯等。目前认为,孕期使用CNI导致不良孕产结局和胎儿畸形的风险有限[11]。也有研究表明,CNI有升血压和升血糖的作用,因此会增加妊娠期高血压疾病和糖尿病的风险[1]。mTOR抑制剂在FDA分类中属于C类,该类药物仅在权衡对孕妇的益处大于对胎儿的危害之后方可使用。尽管有个别病例报道在孕早期使用西罗莫司后成功分娩健康活婴的案例,但缺乏循证医学支持,多数研究建议妊娠后即停止mTOR抑制剂的使用[11]。作为肾移植术后患者常用的免疫抑制剂,近年来吗替麦考酚酯的胚胎毒性在器官移植领域受到广泛关注。孕早期服用吗替麦考酚酯会增加流产率及胎儿畸形率。Perez-Aytes等[12]在2017年提出“吗替麦考酚酯致畸综合征”的概念,指出吗替麦考酚酯致畸最常见的临床表现三联征为“耳部畸形（75%,如小耳症、耳道闭锁）,眼部畸形（34%,如视网膜缺损、虹膜缺损、小眼畸形）,唇腭裂（44%）”,另外经常还合并一些其他系统的发育畸形,如肢端畸形、心脏畸形、脊柱畸形、内脏畸形和神经系统畸形。本例患者在服用吗替麦考酚酯和西罗莫司期间并未按要求做好避孕措施,此次妊娠为意外妊娠。停经8周发现妊娠,反复与医师商议、综合考虑利弊风险后决定继续妊娠并转换为他克莫司单药免疫抑制方案。常规产检未发现异常,新生儿出生后确诊为先天性食管闭锁。由于新生儿先天畸形发现得比较早,并且得到了及时的手术处理,预后尚可。因此,对于妊娠早期服用免疫抑制剂（特别是致畸风险较高的免疫抑制剂）的女性肾移植患者,需要加强产检及新生儿筛查,并加强多学科合作,保障母婴健康。
另外,由于肾移植术后患者在孕期服用的一些免疫抑制剂（如他克莫司）会增加尿蛋白水平,急性排斥反应也会导致血压的升高和蛋白尿的产生[6]。本例患者孕前定期检查移植肾功能正常,血压处于正常范围,孕期严密监测血压,孕28周开始出现妊娠期高血压疾病,及时服用拉贝洛尔和硝苯地平控制血压,整个孕期血压较为平稳,未出现先兆子痫,也没有因血压控制不良而出现不良孕产结局。妊娠期导致移植肾排斥反应的高危因素还包括孕前的高血压用药史、孕前高血清肌酐及尿蛋白水平[20]。但是,由于孕期肾小球滤过率增高,容易掩盖急性排斥反应导致的血清肌酐升高,造成诊断延误。一般认为,孕期进行B超引导下的穿刺活检以确诊急性排斥反应是安全的[6]。本例患者整个孕期严密监测移植肾功能,血清肌酐、血尿素氮一直处于正常水平。孕期多次肾脏B超显示移植肾血流灌注良好。尿蛋白虽有所波动（孕23 ~ 31周尿蛋白呈弱阳性,孕32 ~ 33周呈阳性）,但基本稳定。整个孕期及产后未发现移植排斥反应的发生。
对于肾移植术后患者的产后管理是十分必要的。产后的女性会经历免疫重建的过程,会增加体内对移植肾发生急性排斥反应的风险[14]。与急性排斥反应相关的高危因素包括高血清肌酐水平、孕前的移植肾排斥反应史、改变免疫抑制剂[6]。因此,产后不能忽视对患者血压和移植肾功能的定期监测,对于可能发生的排斥反应需早发现、早处理。另外,产后抑郁症的发生也会影响患者免疫抑制剂的服药依从性,容易对移植肾的功能造成不良影响。因此,对于肾移植术后女性患者产后需进行严密的监测随访,根据患者移植肾功能状态及时调整免疫抑制剂的剂量和种类,避免移植肾排异反应的发生。本例孕妇孕32 ~ 33周出现尿蛋白阳性,产后4周尿蛋白转阴,血清肌酐、血尿素氮一直处于正常范围。随访至产后1年,移植肾功能良好,未出现明显移植肾排斥反应。
综上所述,对于服用吗替麦考酚酯期间意外妊娠的患者,在尽早停药的同时,应充分告知患者药物相关的不良孕产结局风险,加强产检及对胎儿畸形的筛查,同时加强产后管理和多学科合作,对新生儿发育畸形做到早发现早干预,提高母婴健康水平及其生活质量。