特发性肺纤维化（IPF）病因不明,难以预测,预后差,患者在确诊后的平均生存期仅为3~5年,临床对其治疗方法尚存在争议[1]。我院近年收治1例肺纤维化合并肺气肿综合征（CPFE）发展为IPF患者,对其予吡非尼酮与N-乙酰半胱氨酸（NAC）联合治疗,取得良好效果,现就该例及近年国外采用吡非尼酮与NAC联合治疗肺纤维化患者的临床资料进行总结分析,以供临床医师制定该类患者的治疗方案时参考。
对象与方法
一、一例肺纤维化患者临床资料的收集
我科于2018年2月20日收治1例肺纤维化患者,对其予吡非尼酮与NAC联合治疗,收集并分析病史、体格检查、实验室及辅助检查、治疗随访等资料。
二、文献检索
以“pirfenidone”及“N-acetylcysteine”为检索词,检索PubMed数据库自1999年1月至2020年5月发表的关于两药治疗肺纤维化的研究,收集并分析文献资料。
结果
一、一例肺纤维化患者的病历资料
1．主诉及体格检查
患者男,70岁,已婚。因反复咳嗽、咳痰4年余,加重10 d于2018年2月20日入院。4年余前患者无明显诱因出现反复咳嗽,少量黄色黏痰,无咯血、发热、寒战,当时无气促、胸闷。当地医院查胸部CT,提示双肺间质性肺炎、肺气肿,予抗感染、止咳化痰等治疗。4年来患者病情反复。2018年2月10日患者受凉后咳嗽、咳痰症状加重,稍乏力、咽痛、头痛,有发热,最高体温38.4 ℃,偶有胸闷,当地医院予抗感染等治疗后仍有咳嗽、咳痰。为进一步诊治收住我科。患者2年前因冠状动脉粥样硬化性心脏病行PCI术,植入1枚支架,每日口服硫酸氢氯吡格雷、阿托伐他汀钙、富马酸比索洛尔。2年前诊断2型糖尿病,每日服伏格列波糖,血糖控制尚可。患者吸烟30年,5支/日,戒烟2年,无其他职业环境刺激暴露史,家族史无特殊。
体格检查：体温36.5 ℃,脉搏78次/分,呼吸18次/分,血压142/70 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）,神清对答切题。颈静脉无充盈,口唇无紫绀,皮肤无皮疹,无杵状指趾,双下肢无水肿。双肺呼吸音粗,双下肺可闻及湿啰音。心脏及腹部体格检查未见异常。
2. 实验室及辅助检查
血常规示血红蛋白120 g/L,白细胞5.67×109/L,中性粒细胞0.633,嗜酸性粒细胞0.17×109/L。ESR 24 mm/h,CRP 1.6 mg/L,降钙素原0.062 μg/L。D-二聚体2.54 μg/L。癌胚抗原 7.593 μg/L。鳞状细胞癌抗原4.2 μg/L。G试验<20 μg/L及GM试验< 0.5 μg/L,细菌、真菌、结核菌痰检结果均正常。
3. 确诊过程
表1 治疗前后肺功能结果变化 |
| 检查日期 | FVC/La | FVC/%b | DLCO/[mL/（min·mm Hg）] |
|---|---|---|---|
| 2014年9月26日 | 2.79 | 77.7 | 12.39 |
| 2018年2月26日 | 2.38 | 65.4 | 12.86 |
| 2018年10月22日 | 2.38 | 65.6 | 14.60 |
| 2018年12月26日 | 2.52 | 68.9 | 14.85 |
注： a经BTPS校正;b占预计值的百分比;一氧化碳弥散量（DLCO）。 |
二、文献检索结果
检索关于吡非尼酮联合NAC治疗肺纤维化的研究,经阅读文章标题、摘要及全文筛选,共检索到6篇相关文献。对纳入研究的基本特征、药物干预、不良反应等归纳总结,见表2~4。
表2 吡非尼酮联合NAC治疗IPF研究的基本特征 |
| 第一作者 | 研究时间 | 研究类型 | 干预时长 | 干预措施 | 研究样本量 | 结局指标 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Sakamoto S[2] | 2009年2月至2011年9月 | 回顾性调查研究 | >6个月 | 联合组予吡非尼酮联合吸入NAC,单药组予吡非尼酮单药 | 联合组11例,单药组7例 | ΔFVC,不良反应发生率 |
| Oltmanns U[3] | 2011年5月至2013年6月 | 真实世界观察队列研究 | (11±7）月 | 联合组予吡非尼酮联合口服NAC,单药组予吡非尼酮单药 | 联合组17例,单药组40例 | ΔFVC,不良反应发生率,治疗依从性 |
| Alhamad E H[4] | 2012年3月至2013年3月 | 回顾性调查研究 | 中位数12个月（8~22个月） | 联合组予吡非尼酮联合口服NAC,单药组予口服NAC | 联合组33例,单药组25例 | 肺功能、动脉血气分析、Δ6MWD、问卷、不良反应发生率 |
| Sakamoto S[5] | 2009年2月至2013年9月 | 病例对照研究 | >12个月 | 联合组予吡非尼酮联合吸入NAC,单药组予吡非尼酮单药 | 联合组17例, 单药组10例 | ΔFVC,病死率,不良反应发生率 |
| Huang H [6] | 2012年1月至2012年7月 | 随机双盲安慰剂对照研究Ⅱ期临床 | 48周 | 联合组予吡非尼酮联合口服NAC,单药组予NAC+安慰剂 | 联合组38例,单药组38例 | ΔFVC,Δ6MWD,无病进展生存时间 |
| Behr J[7] | 2013年6月至2015年2月 | 随机双盲安慰剂对照研究Ⅱ期临床 | 8周~6个月 | 联合组予吡非尼酮联合口服NAC,单药组予吡非尼酮+安慰剂 | 联合组60例, 单药组62例 | ΔFVC,不良反应发生率 |
注：用力肺活量变化（ΔFVC）;治疗前后6 min最大步行距离变化（Δ6MWD）。 |
表3 吡非尼酮联合NAC治疗IPF研究的指标分析 |
| 第一作者 | 性别 | 年龄/ 岁 | 病情严重程度 | 治疗后出现 IPF急性加重/ 例（%或相对比） | 治疗有效/例（%或相对比） | 无进展生存期 | 生存期 | 病死/ 例（%或相对比） | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Sakamoto S[2] | 联合组 | 男14例,女4例a | 73（67,79） | 进展型Ⅲ/Ⅳ期IPF,（6±2）月内FVC下降>10% | 2（18） | 7（64） | NA | 475（150,790）db | 7（64） |
| 单药组 | 74（59,82） | 2（2/7） | 1（1/7） | NA | 196（35,357） d | 6（6/7） | |||
| Oltmanns U[3] | 联合组 | 男47例,女16例a | （68±7）a | 中度弥散功能障碍患者,FVC （74±22）%,DLCO（43±15）% | NA | NA | NA | NA | 7（11）a |
| 单药组 | 中度弥散功能障碍患者,FVC （64±11）%,DLCO （35±11）% | NA | NA | NA | NA | ||||
| Alhamad E H[4] | 联合组 | 男11例,女22例 | 62.4±15.1 | FVC （63.3±17.3）%; DLCO （42.3±21.1）% | 4（12） | NA | NA | NA | 0（0） |
| 单药组 | 男14例,女11例 | 63.3±13.3 | FVC （67.6±19.8）%; DLCO （41.4±20.7）% | 3（12） | NA | NA | NA | 1（4） | |
| Sakamoto S[5] | 联合组 | 男14例,女3例 | 59~82 | 进展型Ⅲ/Ⅳ期IPF | 5（29） | 8（47） | 304 db | NA | NA |
| 单药组 | 男9例,女1例 | 3（30） | 2（20） | 168 d | NA | NA | |||
| Huang H[6] | 联合组 | 男33例,女5例 | 59.03±5.94 | 轻中度肺功能损伤（DLCO>30%,FVC>45%） | 2（5） | NA | NA | NA | NA |
| 单药组 | 男38例,女0例 | 61.61±6.39 | 5（13） | NA | NA | NA | NA | ||
| Behr J[7] | 联合组 | 男53例,女7例 | 66.7±8.0 | FVC （68.76±10.14）% | 0 | 12（23） | NA | NA | 1（2） |
| 单药组 | 男51例,女11例 | 67.5±6.2 | FVC （69.33±11.08）% | 2（3） | 42（24/57） | NA | NA | 3（5） | |
注：a总体数据,组内数据未给出;b与单药组比较,P < 0.05;NA为未提供数据。 |
表4 吡非尼酮联合NAC治疗IPF纳入研究的指标分析 |
| 第一作者 | ΔFVC | DLCO | Δ6MWD | 出现不良反应/ 例（%） | |
|---|---|---|---|---|---|
| Sakamoto S[2] | 联合组 | 6个月0 mLa | 42.3(33.3,51.3） % | NA | NA |
| 单药组 | 6个月下降290 mL | 29.6 (27.1,32.1）% | NA | NA | |
| Oltmanns U[3] | 联合组 | NA | NA | NA | 20（95）b |
| 单药组 | NA | NA | NA | 32（80） | |
| Alhamad E H[4] | 联合组 | NA | 10例(31%）增加≥5%,13例（41%） 下降≥5%,9例（28%）不变 | ≥30 m步行距离下降比率13%a | 28（85）a |
| 单药组 | NA | 6例（24%）增加≥5%,13例（52%）下降≥5%,6例（24%）不变 | ≥30 m步行距离下降比率52% | 14（56） | |
| Sakamoto S[5] | 联合组 | 6个月下降210 mL,12个月下降610 mL | 40.3 (18.1,60.7） % | 252 (42,420） m | 4（17） |
| 单药组 | 6个月下降610 mL,12个月下降1320 mL | 29.6 (19.6,43.9）% | 235 (57,350） m | 0（0） | |
| Huang H [6] | 联合组 | 24周下降（0.08±0.20）La, 48周下降（0.15±0.25）La | （47.43±12.73）% | (459.87±100.86）m | 20（53）a |
| 单药组 | 24周下降（0.22±0.29）L, 48周下降（0.25±0.28）L | （47.68±13.76）% | (469.58±81.56）m | 10（26） | |
| Behr J[7] | 联合组 | 下降125.6 mLa | （40.41±10.26） % | (433.4 ±108.99）m | 46（77） |
| 单药组 | 下降34.3 mL | （39.92±10.13）% | (430.0±98.34） m | 50（81） | |
注：a与单药组比较,P < 0.05;b未排除联用肾上腺皮质激素患者;NA为未提供数据。 |
讨论
既往研究显示,口服NAC后肺内谷胱甘肽（GSH）水平低于吸入制剂,抗氧化、抗纤维化作用弱,且NAC的作用与Toll相互作用蛋白（TOLLIP）的基因多态性有关,如果IPF患者TOLLIP基因的rs3750920位点为TT基因型,治疗后FVC下降幅度、住院率以及肺移植率均明显下降,而CC基因型对治疗的反应欠佳[10]。吡非尼酮与NAC相互作用机制不明确。既往研究病例数少且病情严重程度不统一,证据依然有限。
根据无活组织检查的IPF诊断标准,在排除其他间质性肺病可能且高分辨率CT表现为普通间质性肺炎改变：病灶以胸膜下、基底部为主,有各种不同的分布及蜂窝肺样改变,本文患者确诊IPF[11]。本例患者在使用吡非尼酮联合NAC治疗后好转,提示两药联合应用对改善肺纤维化有一定作用。
综上所述,吡非尼酮联合NAC治疗肺纤维化,多项试验证实其有效和安全,但应谨慎使用并建议监测患者基因型及相关不良反应。受限于前期文献数量以及质量等因素,未来还需大规模、多中心、高质量临床研究,为联合用药提供可靠的实践依据。