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文章视频简介
类风湿关节炎（RA）是一种常见的全身性自身免疫疾病,控制疾病活动度,实现缓解是RA的治疗目标[1]。美国风湿病学会（ACR）、欧洲风湿病联盟（EULAR）以及我国《2018中国类风湿关节炎诊疗指南》均建议定期评估RA患者的疾病活动度,根据评估结果调整治疗方案[2,3,4]。28个关节疾病活动度评分（DAS28）是临床广泛应用的疾病活动度评估指标。1995年Prevoo等首先提出使用基于ESR的DAS28（DAS28ESR）评估疾病活动度,并根据特定阈值将患者分为缓解、低疾病活动度、中疾病活动度和高疾病活动度。但是考虑到ESR容易受年龄、性别等影响,Fransen等（2004年）和Tamhane等（2013年）建议使用CRP代替ESR进行评估,即DAS28CRP,并建议使用DAS28ESR阈值,但是未进行验证。此外,ACR和EULAR未明确区分DAS28ESR和DAS28CRP的阈值。因此,在临床实践及临床研究中,医师可能将两者互换使用[5]。也有研究使用DAS28ESR和DAS28CRP对同一患者群体进行评估,结果表明与DAS28ESR相比,DAS28CRP倾向于低估疾病活动度,建议两者不能互换使用[6,7,8,9,10,11]。这给不同研究间的比较带来挑战。考虑到DAS28ESR和DAS28CRP间有强相关性,因此可通过建立换算方程实现两者相互转换[8, 12]。本研究旨在以DAS28ESR为标准,建立从DAS28CRP到DAS28ESR的换算方程,同时基于方程以DAS28ESR为标准推导DAS28CRP相应阈值。
对象与方法
一、研究对象
选取从2010年7月至2019年3月在中山大学孙逸仙纪念医院风湿免疫科首次就诊的RA患者。纳入标准为：①符合2009年ACR/EULAR诊断标准;②同时测量DAS28ESR和DAS28CRP的RA患者[13]。本研究经中山大学孙逸仙纪念医院伦理委员会批准（批件号：SYSEC-KY-KS-011）,由于为回顾性研究,且研究数据收集过程无创、不涉及敏感信息,经伦理委员会审查批准豁免知情同意。
二、临床资料的收集
收集RA患者的人口学、临床和实验室变量：①人口学变量包括性别和年龄;②临床变量包括病程、28个压痛关节计数（TJC28）、28个肿胀关节计数（SJC28）及患者病情活动度评分（PtGA）;③实验室变量包括ESR、CRP、RF和抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）。
三、疾病活动度评估
根据指南推荐的DAS28ESR和DAS28CRP计算公式如下[14]：
$ \begin{aligned}\mathrm{DAS} 28 \mathrm{ESR}=& 0.56 \times \sqrt{\mathrm{TJC} 28}+0.28 \times \sqrt{\mathrm{SJC} 28} \\&+0.70 \times \ln (\mathrm{ESR})+0.014 \times \mathrm{PtGA}\end{aligned}$
$ \begin{aligned}\mathrm{DAS} 28 \mathrm{CRP}=& 0.56 \times \sqrt{\mathrm{TJC} 28}+0.28 \times \sqrt{\mathrm{SJC} 28} \\&+0.36 \times \ln (\mathrm{CRP}+1) \\&+0.014 \times \mathrm{PtGA}+0.96\end{aligned}$
本研究中DAS28ESR1被定义为根据换算方程从DAS28CRP计算得到的DAS28ESR转换值。根据特定阈值将患者分为缓解（DAS28 < 2.6）、低疾病活动度（2.6 ≤ DAS28 < 3.2）、中疾病活动度（3.2 ≤ DAS28 < 5.1）和高疾病活动度（DAS28 ≥ 5.1）。
四、统计学处理
经正态性检验,本研究中定量资料均不符合正态分布,因此采用M（P25,P75）进行统计学描述,定性资料采用频数（频率）进行统计学描述。将患者随机分为训练集（70%）和验证集（30%）,采用Wilcoxon秩和检验和Pearson χ2检验比较2个数据集变量差异是否存在统计学意义。采用加权Robust回归在训练集中建立换算方程。
换算方程的验证包括定量和定性验证,首先根据换算方程将DAS28CRP值转换为DAS28ESR转换值,即DAS28ESR1。采用Wilcoxon符号秩检验比较DAS28ESR实际值和DAS28CRP实际值、DAS28ESR1转换值差异是否存在统计学意义,采用kappa值及其95%置信区间（95%CI）评估DAS28ESR与DAS28CRP、DAS28ESR1在疾病活动度分类上的一致性。
依据换算方程,推导DAS28CRP相应缓解、低疾病活动度、中疾病活动度和高疾病活动度阈值。检验水准为双侧α= 0.05,以上统计分析在MATLAB（R2021a）和SAS 9.4中完成。
结果
一、训练集和验证集患者人口学和临床特征比较
共955例患者被纳入研究,年龄为52.00（43.00,61.00）岁,其中女性占79.39%。训练集和验证集中,一般人口学特征和临床变量比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,见表1。
表1 训练集和验证集患者人口学和临床特征比较 |
| 项 目 | 全数据集（955例） | 训练集（668例） | 验证集（287例） | χ2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 女性/例（%） | 759 （79.39） | 530 （79.34） | 215 （74.91） | 2.295 | 0.130 |
| 年龄 /岁 | 52.00（43.00, 61.00） | 52.00（44.00, 61.00） | 50.00（41.00, 61.00） | 1.687 | 0.092 |
| 病程/月 | 48.00（14.00, 110.00） | 48.00（18.00, 120.00） | 48.00（12.00, 96.00） | 1.339 | 0.181 |
| TJC28/个 | 3.00 （1.00, 9.00） | 4.00 （1.00, 9.00） | 3.00 （1.00, 9.00） | 0.380 | 0.704 |
| SJC28/个 | 2.00 （0.00, 7.00） | 2.00 （0.00, 6.50） | 2.00 （0.00, 7.00） | 0.092 | 0.927 |
| PtGA /cm | 4.00 （2.00, 6.00） | 4.00 （2.00, 6.00） | 5.00 （2.00, 7.00） | 1.599 | 0.110 |
| ESR /（mm/h） | 38.00（20.00, 71.00） | 37.00（20.00, 72.00） | 40.00（21.00, 68.00） | 0.366 | 0.715 |
| CRP /（mg/L） | 7.73 （3.28, 28.50） | 7.22 （3.28, 26.85） | 9.88（3.30, 31.30） | 1.186 | 0.236 |
| RF/ （IU/mL） | 74.25（12.70, 306.00） | 72.10（14.60, 317.00） | 77.90（12.50, 281.00） | 0.467 | 0.640 |
| ACPA（U/mL） | 92.11（14.07, 300.00） | 92.39（13.64, 300.00） | 87.63（14.30, 300.00） | 1.031 | 0.303 |
| DAS28ESR/分 | 4.54 （3.11, 6.08） | 4.55 （3.09, 6.09） | 4.54 （3.15, 6.00） | 0.272 | 0.785 |
| DAS28CRP/分 | 3.89 （2.60, 5.20） | 3.86 （2.59, 5.19） | 3.94 （2.62, 5.28） | 0.552 | 0.581 |
注：定量资料均采用Wilcoxon秩和检验,定性资料均采用Pearson χ2 检验。 |
二、DAS28ESR与DAS28CRP的比较
全数据集中,DAS28ESR和DAS28CRP分别为4.54（3.11,6.08）和3.89（2.60,5.20）,DAS28ESR与DAS28CRP实际值差值为0.70（0.40,0.94）,Wilcoxon符号秩检验表明差值具有统计学意义（P < 0.001）,DAS28CRP低于DAS28ESR。
另外,DAS28ESR缓解率为17.49% （167/955）,DAS28CRP缓解率为 25.03% （239/955） 。两者不一致率为32.77% （313/955）,kappa （95%CI） 值为0.54（0.50,0.58）,见表2。
表2 全数据集中DAS28ESR和DAS28CRP疾病活动度评估结果的比较[例（%）] |
| DAS28CRP | DAS28ESR | 合计 | 不一致 | kappa（95%CI） | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 缓解 | 低度 | 中度 | 高度 | ||||
| 缓解 | 157（16.44） | 63（6.60） | 19（1.99） | 0（0.00） | 239（25.03） | ||
| 低度 | 8（0.84） | 16（1.68） | 79（8.27） | 0（0.00） | 103（10.79） | ||
| 中度 | 2（0.21） | 7（0.73） | 216（22.62） | 133（13.93） | 358（37.49） | ||
| 高度 | 0（0.00） | 0（0.00） | 2（0.21） | 253（26.49） | 255（26.70） | ||
| 合计 | 167（17.49） | 86（9.01） | 316（33.09） | 386（40.42） | 955（100.00） | 313（32.77） | 0.54（0.50,0.58）a |
注：akappa检验,P < 0.001。 |
三、换算方程的建立及验证
DAS28ESR和DAS28CRP为线性关系（图1）,建立的换算方程为
DAS28ESR1 = 1.06×DAS28CRP + 0.4275
表3 验证集中DAS28ESR与DAS28CRP、DAS28ESR1 差值分析 |
| 指 标 | M（P25,P75） | P值a |
|---|---|---|
| DAS28ESR | 4.54（3.15,6.00） | |
| DAS28CRP | 3.94（2.62,5.28） | |
| DAS28ESR1b | 4.61（3.20,6.02） | |
| DAS28CRP- DAS28ESR | -0.70（-0.93,-0.40） | < 0.001 |
| DAS28ESR1- DAS28ESR | -0.02（-0.28,-0.20） | 0.507 |
注：a采用Wilcoxon符号秩检验;bDAS28ESR1为根据换算方程计算得到的DAS28ESR转换值。 |
表4 验证集中DAS28ESR和DAS28CRP、DAS28ESR1疾病活动度评估结果的比较[例（%）] |
| 项 目 | DAS28ESR | 不一致 | kappa（95%CI） | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 缓解 | 低度 | 中度 | 高度 | 合计 | |||
| DAS28CRP | 94（32.75） | 0.54（0.46,0.61） a | |||||
| 缓解 | 45（15.68） | 19（6.62） | 6（2.09） | 0（0.00） | 70（24.39） | ||
| 低度 | 3（1.05） | 3（1.05） | 19（6.62） | 0（0.00） | 25（8.71） | ||
| 中度 | 1（0.35） | 3（1.05） | 69（24.04） | 42（14.63） | 115（40.07） | ||
| 高度 | 0（0.00） | 0（0.00） | 1（0.35） | 76（26.48） | 77（26.83） | ||
| DAS28ESR1b | 44（15.33） | 0.78（0.72,0.84） a | |||||
| 缓解 | 39（13.59） | 5（1.74） | 2（0.70） | 0（0.00） | 46（16.03） | ||
| 低度 | 6（2.09） | 15（5.23） | 4（1.39） | 0（0.00） | 25（8.71） | ||
| 中度 | 4（1.39） | 5（1.74） | 80（27.87） | 9（3.14） | 98（34.15） | ||
| 高度 | 0（0.00） | 0（0.00） | 9（3.14） | 109（37.98） | 118（41.11） | ||
| 合计 | 49（17.07） | 25（8.71） | 95（33.10） | 118（41.11） | 284（100.00） | ||
注：akappa检验,P < 0.001;bDAS28ESR1为根据换算方程计算得到的DAS28ESR转换值。 |
四、 DAS28CRP阈值的推导
将DAS28ESR缓解、低疾病活动度、中疾病活动度的阈值2.6、3.2、5.1分别代入换算方程,推导的DAS28CRP相应阈值分别为2.05、2.61、4.40。
讨论
其他学者也得到了类似的结果。Song等[11]分析了30 501例中国患者数据,其中80%患者为中度至高度疾病活动度,发现DAS28CRP低于DAS28ESR（4.5±1.6 vs. 5.1±1.7）,袁钰荔等[9]和秦晨曼[10]的研究也得到相似的结果。Hamann等[6]、Nielung等[7]和Eissa等[8]分别在英国、丹麦和埃及人群中进行了研究,亦得到相似的结果,即 DAS28CRP值低于DAS28ESR值,DAS28CRP比DAS28ESR更容易实现缓解。Tamhane等（2013年）发现即使按照性别、年龄和病程分层,DAS28CRP值仍低于DAS28ESR值。Siemons等[12]也同样认为DAS28ESR与DAS28CRP无法互换使用。一项荟萃分析表明,DAS28CRP的缓解率高于DAS28ESR（18%~22% vs. 5%~10%）[19]。对疾病活动度分类的一致性评估中,Son等[20]分析了540例韩国RA患者数据,发现使用DAS28CRP评估的缓解率高于DAS28ESR（23.3% vs. 24.8%）,两者kappa值为0.45,表现中度一致性。Greenmyer等[21]报道DAS28ESR和DAS28CRP的kappa系数仅0.307,不一致率高达33.9%。
DAS28ESR和DAS28CRP的不一致带来两方面的挑战。一方面,对于临床实践而言,医师根据患者疾病活动度评估结果调整用药方案,评估结果的不一致将导致不同的治疗决策。例如DAS28CRP低估疾病活动度可能造成患者无法得到足够的治疗。另一方面,DAS28ESR和DAS28CRP间的不一致性限制了使用不同指标的研究间的比较。
目前有2种方法可以用于提高DAS28ESR与DAS28CRP一致性,包括建立换算方程以及调整阈值。由于DAS28ESR与DAS28CRP由相似的单独指标构成,以及DAS28ESR和DAS28CRP之间的强相关性,因此本研究通过加权Robust回归建立了DAS28CRP到DAS28ESR的线性换算方程。Son等[20]和Sengul等[22]也报道了DAS28ESR和DAS28CRP之间具有线性关系。本研究将换算方程进行定量和定性两方面验证,作为定量变量时,DAS28ESR实际值与DAS28ESR1转换值的差异无统计学意义。当作为定性变量时,不一致率由32.75%降至15.33%,kappa值由0.54提升至0.78。为了便于临床实践中医师根据阈值评估疾病活动度,进而选择治疗方案,我们基于换算方程重新推导DAS28CRP阈值,结果分别为2.05、2.61、4.40。
基于其他国家患者所推导出的DAS28CRP的阈值也均低于目前指南推荐的阈值。Inoue等[23]基于日本国家大型RA观察性数据库,分析了6729例患者,以DAS28ESR为标准,建议DAS28CRP相应缓解、低疾病活动度、中疾病活动度的阈值应调整为2.3、2.7和4.1。Park等[24]基于198例韩国RA患者建议的DAS28CRP阈值为2.19、2.60、4.07。Kuriya等[25]基于995例加拿大患者数据,建议的DAS28CRP相应阈值则为2.5、2.9和4.6,高于亚洲患者。Fleischmann等[26]分析了5项随机对照试验数据,患者来自欧洲、亚洲、北美洲、拉丁美洲及澳大利亚5个国家或地区,建议DAS28CRP相应的缓解和低疾病活动度阈值分别为2.4和2.6。进一步分析表明,亚洲患者的阈值低于非亚洲患者,缓解和低疾病活动度阈值分别为2.2 vs. 2.4以及2.6 vs. 2.9。不同人群中阈值差异的原因,可能是CRP水平与基因多态性有关[22]。因此Eissa等[8]和Sengul等[22]建议在不同种族人群中建立相应阈值。本研究为单中心研究,纳入患者为中国RA患者,与其他种族相比,CRP和ESR的关系可能不同,因此无法代表更广泛的RA患者群体,方程和阈值需要进一步外部验证。但是本研究可以为其他人群中换算方程及阈值的建立提供方法学参考。
综上所述,本研究建立的换算方程,将DAS28CRP值转化为DAS28ESR值,有助于实现不同研究间的比较。同时推导的DAS28CRP阈值,有助于提高DAS28CRP与DAS28ESR评估的一致性。