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2022 , Vol. 53 >Issue 8: 597 - 602

DOI: https://doi.org/10.3969/j.issn.0253-9802.2022.08.012

研究论著

依替巴肽注射液在急性缺血性脑血管病中的应用

  • 梅妮 ,
  • 田亮
展开
  • 200331 上海,上海徳济医院神经内科
田亮,E-mail:

Copy editor: 洪悦民

收稿日期: 2022-01-04

  网络出版日期: 2022-09-09

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Application of eptifibatide injection in acute ischemic cerebrovascular disease

  • Mei Ni ,
  • Tian Liang
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  • Department of Neurology, Shanghai Neuromedical Center, Shanghai 200331, China
Tian Liang, E-mail:

Received date: 2022-01-04

  Online published: 2022-09-09

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摘要

目的 探讨依替巴肽注射液治疗急性缺血性脑血管病（ICVD）的效果及安全性。方法 回顾性分析34例接受依替巴肽注射液治疗的ICVD患者资料,检测患者治疗前后的血液流变学、凝血功能、 血脂等指标;构建累计注射量与各指标的量效关系,通过正常指标值预测其有效累计剂量。比较治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分及数字减影血管造影术（DSA）检查结果,观察其有效性和安全性。结果 治疗后患者的血液流变学、凝血功能、血脂等指标均出现不同程度的改善（P均< 0.05）。血液流变学指标均能被模拟成一元二次方程,R2均大于0.95;在凝血指标模拟中,除依替巴肽用量对凝血酶时间影响较小、无法被模拟出相应方程外,其余均能被模拟出一元二次方程,且R2均大于0.95。所有患者治疗后均未出现症状性颅内出血等严重不良事件。患者治疗1周后NIHSS评分降低（P < 0.05）。结论 急性ICVD患者接受依替巴肽注射液强化抗血小板聚集治疗安全且有效。

关键词： 急性缺血性脑血管病; 依替巴肽; 血小板; 治疗效果; 安全性

本文引用格式

梅妮 , 田亮 . 依替巴肽注射液在急性缺血性脑血管病中的应用[J]. 新医学, 2022 , 53(8) : 597 -602 . DOI: 10.3969/j.issn.0253-9802.2022.08.012

Abstract

Objective To evaluate the treatment effectiveness and safety of eptifibatide injection in the treatment of acute ischemic cerebrovascular disease （ICVD）. Methods Clinical data of 34 ICVD patients treated with eptifibatide injection were retrospectively analyzed. The indexes of blood rheology, blood coagulation and blood lipid before and after treatment were detected. The dose-effect relationship between the cumulative injection dose and each index was established, and the effective cumulative dose was predicted by the normal index values. The effectiveness were verified by comparing National Institute of Health Stroke Scale （NIHSS） and digital subtraction angiography（DSA） score before and after treatment, and the safety were evaluated after treatment. Results The indexes of blood rheology, blood coagulation and blood lipid were improved to different degree before and after treatment, and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. The blood rheology index could be simulated as a quadratic equation of one variable, and R2 was greater than 0.95; in the simulation of blood coagulation indexes, the amount of eptifibatide exerted mild effect on thrombin time. Hence, the corresponding equation could not be simulated, and the remaining indexes could be simulated with a quadratic equation with one variable, and all R2 were greater than 0.95. All patients did not develop symptomatic intracranial hemorrhage after administration. The scores of NIHSS were significantly decreased after one week of treatment （P < 0.05）. Conclusion It is safe and effective to strengthen the anti-platelet aggregation therapy with eptifibatide injection in ICVD patients.

Key words： Acute ischemic cerebrovascular disease; Eptifibatide; Platelet; Treatment effectiveness; Safety

我国急性缺血性脑血管病（ICVD）的发病率逐年攀升,其发病急,致残、致死率高,给患者及其家庭带来极大的痛苦和负担[1-2]。目前,急性ICVD的主要治疗药物有血栓素A2 （TXA2） 抑制剂、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂、凝血酶抑制剂、血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂等[3]。依替巴肽为血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体拮抗剂,通过抑制纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的交联达到抑制血小板的目的,其抗血小板能力较强,在临床主要被用于治疗急性冠状动脉综合征（ACS）和辅助冠状动脉介入治疗（PCI）[4-5]。依替巴肽在急性ICVD中的应用较少,仅有少数应用于颅内动脉瘤支架置入术患者的报道[6]。对于采用常规抗血小板聚集预防或治疗后仍出现症状恶化的急性ICVD患者,临床上仍然没有更好的抗栓、抗凝办法[7]。在目前国内尚没有将依替巴肽应用于急性ICVD报道的背景下,本研究组进行了相关探讨以填补此方面的空白,为明确依替巴肽治疗急性ICVD的效果及安全性提供数据参考。

对象与方法

一、研究对象

回顾性纳入2019年12月至2020年11月上海德济医院收治的34例接受依替巴肽治疗的急性ICVD患者,其中男18例、女16例,年龄（69.23±5.42）岁,体质量（65.31±10.35）kg。其中急性脑梗死（ACI）23例,短暂性脑缺血（TIA）发作3例,可逆性缺血性神经功能缺失（RIND）8例。34例患者有高血压史29例,有糖尿病史17例,有冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）或心肌梗死史、曾行冠状动脉内支架植入或搭桥术15例,有脑梗死史、曾行颈动脉支架植入术5例。
纳入标准：①大动脉粥样硬化型重度脑血管狭窄或闭塞的急性ICVD,并经颅脑CT或MRI确诊,治疗期间使用了依替巴肽注射液。②使用药物期间未出现相关并发症。③生存期较长,能够配合一系列临床干预和检查[如CT血管造影、MRI、数字减影血管造影术（DSA）等]。排除标准：①治疗期间同时使用其他血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（如阿昔单抗、替罗非班）。②存在意识行为能力障碍导致无法配合检查。③有血小板减少性血液系统疾病。④有恶性肿瘤、脾脏病变、贫血、肝肾功能衰竭等造成血小板增多的疾病。⑤在介入检查及支架植入术中出现操作相关并发症（如支架未能正常释放,导丝损伤血管导致出血等）。本研究经本院医学院伦理委员会批准[批件号：（2020）临审第（002）号],患者/家属均知情并签署知情同意书。

二、药物使用方法

本研究中28例在DSA中或DSA后开始用药,6例在DSA前或表现为进展性卒中但不能予阿替普酶急诊溶栓治疗时开始用药。依替巴肽注射液（江苏产）每支10 mL（20 mg）,根据患者体质量,先静脉推注原液135 μg/kg,后以0.75 μg /（kg·min）微泵维持,依替巴肽注射液的维持时间为12~72 h,与常规抗血小板药物（单独口服阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷或者两者联用）重叠治疗的时间是6 h。

三、观察指标

分别在治疗前及治疗后12、48、72 h检测以下指标：①血液流变学指标,包括全血黏度（BV）、血浆黏度（PV）、ESR、红细胞变形指数（RCD）、红细胞比容（HCT）、红细胞聚集指数（EAI）等。②凝血功能指标,包括血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fg）、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、血小板计数（PLT）等。③血脂指标,包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、HDL-C、LDL-C。④出血情况,根据依替巴肽注射液说明书及安全性研究文献,于治疗后2、12、48、72 h及1周观察颅内出血、牙龈出血、胃肠道出血、泌尿生殖道出血、腹膜后出血、皮肤下瘀斑等情况[8⇓-10]。

四、模拟治疗阶段量效关系

分别以治疗时间轴上（治疗前及治疗后12、 48、72 h）依替巴肽累计注射量和各临床指标值为变量,通过Excel模拟累计注射量与相应指标的曲线,并拟合相应的方程关系,以各指标正常范围的近方程趋势的最大量或最小量为目标值,分别预测各指标达到正常治疗效果的依替巴肽累计用量,并结合DSA及美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）综合确定量效关系及安全性[11]。

五、疗效评定

治疗前和治疗后7 d通过NIHSS评定患者的神经功能缺损状况,NIHSS评分范围为0~42分,分值越高,神经功能缺损越严重。患者出院后对其进行定期随访,记录复发情况。

六、统计学处理

采用SPSS 23.0处理数据,计量资料采用 $\bar{x}±s$表示、计数资料以例（%）表示。治疗前后血液流变学、凝血功能及血脂等指标的比较采用重复测量资料的方差分析;治疗前后NIHSS评分比较采用秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

结果

一、急性ICVD患者治疗前后观察指标的变化

34例ICVD患者BV、PV、ESR、RCD、HCT、EAI等血液流变学指标在治疗后均出现不同程度的改善（P均< 0.05）。PT、APTT、Fg、PLT等凝血指标用药后均有改善（P均< 0.05）,但TT、AT-Ⅲ等改善不明显（P均> 0.05）。TC、TG、HDL-C、LDL-C等血脂指标亦无明显变化（P均> 0.05）。见表1。
表1 34例急性ICVD患者治疗前后观察指标的变化（ $\bar{x}±s$）
检测指标 治疗前 治疗后12 h 治疗后48 h 治疗后72 h F值 P值
BV/（mPa·s） 7.72±1.32 6.34±0.64 5.73±0.72 5.57±0.98 8.657 0.021
PV/（mPa·s） 2.72±0.55 2.34±0.38 1.94±0.30 1.78±0.21 6.573 0.036
ESR/（mm/h） 11.18±5.24 9.75±3.92 9.27±3.04 8.97±3.54 9.014 0.019
RCD 0.32±0.09 0.41±0.05 0.52±0.04 0.59±0.07 15.205 0.006
HCT/（L/L） 0.67±0.05 0.60±0.04 0.51±0.02 0.46±0.04 6.458 0.040
EAI 2.43±0.22 2.14±0.19 1.98±0.27 1.89±0.32 6.701 0.037
PT/s 9.04±1.29 12.88±1.35 13.04±1.31 13.26±2.06 9.354 0.017
APTT/s 20.13±4.69 22.66±4.88 23.65±4.01 24.03±3.85 6.658 0.038
TT/s 12.39±1.23 13.62±2.01 13.06±1.99 12.60±2.11 0.326 0.575
Fg/（g/L） 5.66±1.24 5.03±1.16 4.58±1.02 4.28±0.87 6.325 0.047
AT-Ⅲ/% 88.30±11.23 89.25±10.71 91.03±10.25 93.22±13.74 1.214 0.151
PLT/（×109/L） 210.23±64.12 195.34±54.69 171.48±47.88 153.55±49.71 8.324 0.025
TC/（mmol/L） 7.92±2.38 7.63±2.28 7.49±2.21 7.43±2.11 3.439 0.078
TG/（mmol/L） 2.92±0.84 2.73±0.65 2.68±0.65 2.66±0.61 1.894 0.107
HDL-C/（mmol/L） 1.26±0.34 1.34±0.27 1.32±0.33 1.33±0.31 2.654 0.093
LDL-C/（mmol/L） 4.12±0.79 4.09±0.66 4.04±0.52 3.99±0.72 0.781 0.242

二、治疗阶段量效关系模拟

血液流变学指标均能被模拟成一元二次方程,R2均大于0.95,以各指标正常范围的近方程趋势的最大量或最小量为目标值,得出依替巴肽累计使用量均较低,除BV连续使用该药80 h达到正常值外,其余均在治疗后72 h恢复正常,见图1。在凝血指标模拟中,除依替巴肽用量对TT影响较小,无法被模拟出相应方程外,其余指标均能被模拟出一元二次方程,且R2均大于0.95;除Fg需要连续使用该药88 h方可达到正常值外,其余指标均在治疗后72 h恢复正常,见图2。依替巴肽对血脂指标影响较小,虽然被模拟出一元二次方程,但需长时间连续用药才能恢复至正常值,连续用药无疑会增加出血风险,见图3。
图1 血液流变学指标与依替巴肽累计注射量量效关系模拟曲线图
图2 凝血功能指标与依替巴肽累计注射量量效关系模拟曲线图
图3 血脂指标与依替巴肽累计注射量量效关系模拟曲线图

三、出血情况

34例ICVD患者治疗后除出现不同程度的穿刺点渗血外,均无其他大范围出血症状,见表2。34例患者治疗前后脑部DSA比较提示治疗后脑血管出现不同程度的扩张、远端脑血流量增加的情况,见图4。治疗后出现牙龈出血2例,分别于治疗后12、48 h出血症状消失。治疗前后出现胃肠道出血1例,补充服用奥美拉唑肠溶片,于治疗后48 h出血症状消失。治疗后尿常规隐血呈弱阳性1例,予抗感染和止血药物治疗后,于72 h恢复正常。治疗后出现腹膜后出血1例,予抗感染和止血药物治疗后,于72 h恢复正常。
表2 34例急性ICVD患者治疗后的出血情况统计 单位：例
观察项目 治疗前 治疗后2 h 治疗后12 h 治疗后48 h 治疗后72 h 治疗后1周
颅内出血 0 0 0 0 0 0
牙龈出血 0 2 1 0 0 0
胃肠道出血 1 1 1 0 0 0
泌尿生殖道出血 0 1 1 1 0 0
腹膜后出血 0 1 1 1 0 0
皮肤下瘀斑 0 0 0 0 0 0
图4 急性ICVD患者治疗前后脑部DSA对比

注：A为治疗前,B为治疗后。

四、疗效评定结果

分别评估不同性别、不同ICVD种类、高血压、糖尿病患者治疗前后NIHSS评分变化,与治疗前相比,治疗后1周患者的NIHSS评分均降低（P < 0.05）,见表3。对患者进行为期1年的随访,1例患者在出院后9个月复发,经手术治疗后康复;其余患者均无复发。
表3 急性ICVD患者治疗前后NIHSS评分比较（ $\bar{x}±s$） 单位：分
项 目 治疗前 治疗后 Z值 P值
男患者 10.67±2.37 4.14±1.21 -8.325 <0.001
女患者 9.89±2.19 4.02±1.16 -2.753 0.006
ACI患者 12.16±2.78 4.63±1.75 -9.325 <0.001
TIA患者 9.02±1.92 3.85±0.89 -7.584 <0.001
RIND患者 9.66±1.75 3.76±0.93 -8.324 <0.001
高血压患者 10.13±2.51 4.08±1.17 -3.025 0.007
糖尿病患者 9.37±2.46 3.89±1.77 -7.325 <0.001

讨论

依替巴肽为血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂,依替巴肽环肽序列中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸与血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体具有高度的亲和力,可以迅速形成依替巴肽和血小板的桥连结构,起到抗凝血作用,依替巴肽作用强弱与浓度呈正相关[12-13]。依替巴肽半衰期为50~60 min,停止注射2~4 h后,其与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体完全解离,血小板的凝血作用恢复[14⇓⇓-17]。依替巴肽分子量小,且不会引发免疫原反应,因此在临床应用中有较高的安全性[12-13]。
本研究结果显示,依替巴肽治疗前后34例急性ICVD患者的血液流变学指标、凝血功能指标等均有改善,尤其是PT、APTT、Fg、PLT等。模拟量效关系显示BV、PV、ESR、RCD、HCT、EAI、PT、APTT、Fg、PLT、AT-Ⅲ等在少量连续注射依替巴肽后可以恢复至正常值。而TC、TG、HDL-C、LDL-C等变化不显著。
出血情况显示,34例急性ICVD患者除出现不同程度的穿刺点渗血症状和治疗中一直伴有的出血情况外,均无出现其他大范围出血症状。治疗前后脑部DSA对比发现,治疗后患者颅内血管出现不同程度的扩张,其他脑血管也出现血流量增加的情况,足以证明依替巴肽治疗安全有效。出血症状一方面与患者心脏及颅内支架放置不当有关,另一方面也与治疗时注射依替巴肽浓度过高有关。因此,在临床治疗中应该注意分析患者病情,采用恰当的剂量。对于本研究中治疗前有胃肠道出血的1例患者,通过对其进行遗传病史调查及相关检查发现,其并非出血体质,其胃肠道出血由胃部炎症导致,经专家组商议后认为,该出血情况并非属于依替巴肽使用禁忌所指的异常出血范畴内,且患者在治疗前存在消化道出血等情况时不能进行溶栓治疗,因会增加出血的风险。故决定对患者进行抗血小板聚集治疗,在使用普通的抗血小板聚集药物如阿司匹林等治疗效果欠佳后加用依替巴肽。
与治疗前相比,治疗1周后34例急性ICVD患者的NIHSS评分均降低,不同性别、ICVD种类等患者均能获益,提示依替巴肽对治疗急性ICVD具有一定疗效。
综上所述,在大动脉粥样硬化型重度脑血管狭窄或闭塞的急性ICVD治疗中,依替巴肽能够改善患者血液流变性,抑制血小板凝血功能,降低NIHSS评分,安全性较高。本研究样本量较少,且为回顾性分析,后续应继续加大样本量,为将依替巴肽应用于急性ICVD提供更多的数据参考。

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