痤疮样皮疹通常是由药物引起的一种临床表现类似痤疮的炎症性皮肤病，其中表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）是其最常见的诱发药物之一。临床上多数患者症状轻微不影响药物的使用，但也有少数患者表现为严重的难治复发性皮损合并感染，从而导致药物的减量甚至停用。厄洛替尼是被广泛用于晚期非小细胞肺癌靶向治疗的EGFR-TKI，其最常见的皮肤毒性反应表现为红斑、丘疹、脓疱等皮损伴不同程度的瘙痒[1]。我们报道了1例因口服厄洛替尼靶向治疗肺腺癌过程中反复出现头皮红斑、丘疹、脓疱、糜烂合并脱发并伴剧烈瘙痒的痤疮样皮疹患者的诊治过程，希望能为EGFR-TKI类药物引发的皮肤不良反应提供治疗的经验或参考。
病例资料
一、主诉和现病史
患者女，61岁。因头皮反复出现红斑、丘疹、脓疱、糜烂伴瘙痒于2021年5月20日就诊。患者因浸润性肺腺癌术后，于1年余前开始口服靶向药物厄洛替尼（特罗凯）150 mg/d。服药1个月后，头部出现红斑伴瘙痒，后逐渐出现丘疹、脓疱、糜烂、厚积黄色结痂、脱发伴剧烈瘙痒，影响睡眠。于院外口服西替利嗪、马来酸氯苯那敏、复方甘草酸苷片等药物，外用各种乳膏制剂，包括但不限于他克莫司乳膏、抗菌药物乳膏、含激素乳膏以及中草药制剂（具体用量及使用时间不详），症状反复发作且皮损面积逐渐扩大。患者既往无化工原料及放射性毒物接触史，否认食物和药物过敏史，家族史无特殊。
二、体格及实验室检查
图1 厄洛替尼致头皮痤疮样皮疹患者头顶图片注：A为入院时（2021年5月20日）炎症性脱发，头皮可见明显红斑、丘疹和脓疱，部分伴有渗出、糜烂和结痂；B为2021年6月15日皮损，头顶大面积脱发，仍有较多新发皮疹，结痂较前增厚；C为2021年6月29日皮损较前减轻、新发皮损减少、厚痂基本脱落；D为治疗7周（2021年7月13日）后无新发皮损，头皮颜色基本恢复正常，仅见少量陈旧性皮损和色素沉着。 |
三、诊断及治疗
诊断：头皮痤疮样皮疹伴皮肤真菌感染。首诊时予以口服伊曲康唑胶囊0.1 g/d（连用2周）和枸地氯雷他定片8.8 mg/d（连用4周），并给予5%聚维酮碘溶液湿敷皮损后外用盐酸布替萘芬乳膏及夫西地酸乳膏每天各2次。3周后复诊，患者自诉疗效欠佳，瘙痒稍有减轻，原皮损处结痂增厚，仍有新发小脓疱（图1B）。遂调整用药，继续口服伊曲康唑胶囊0.1g/d和枸地氯雷他定片8.8 mg/d（连用2周），另外加用口服阿莫西林克拉维酸钾片0.375 g/次，每日3次（连用2周）和外用克立硼罗乳膏每日2次。2周后复诊，患者自觉瘙痒症状较前明显好转，原有皮损减轻、新发皮损减少、厚积痂皮基本脱落（图1C），遂停用所有口服药物，外用药物同前。2周后患者再次复诊，头皮颜色基本恢复正常，无新发皮疹，毛发未再脱落，仅遗留少量小痂皮、瘢痕样改变及色素沉着（图1D），遂改为单独外用克立硼罗乳膏每日2次治疗。1个月后随访患者病情稳定自行改为克立硼罗乳膏每周2次维持治疗。
讨论
EGFR是参与调节皮肤表皮生长、抑制分化和组织修复等过程的重要细胞因子，在非小细胞肺癌尤其是肺腺癌患者中存在较高的基因突变率，因此针对EGFR突变的靶向药物在临床应用中疗效明显，但其抑制也可引起不同程度的皮肤损伤[2-3]。有研究证实，厄洛替尼可导致皮肤角质层神经酰胺和游离脂肪酸两种主要细胞间脂质成分活性降低，而与皮肤干燥密切相关的硫酸胆固醇水平却明显升高[4]。因此多数患者在口服厄洛替尼治疗期间出现不同程度的皮肤不良反应，其中以皮肤干燥、丘疹、脓疱最为常见，且皮疹的复发频率及严重程度与剂量存在相关性[5]。另外，角质细胞内EGFR的抑制可诱导紫外线照射下的细胞凋亡，因此面部和胸部等暴露部位的皮损更多发[6]。本例患者结合用药病史及辅助检查，排除了药物所致的过敏性皮炎，诊断为头皮痤疮样皮疹伴皮肤真菌感染。综合评估患者肺癌基础病情，治疗过程中未停用厄洛替尼，同时患者瘙痒症状剧烈，且合并真菌及细菌感染，增加了治疗难度，使得初期治疗收效甚微且总治疗周期延长。Dervout等[7]报道了1例因肺腺癌接受厄洛替尼治疗8个月后出现毛囊炎性脱发的患者，其皮损表现与本例相似，伴有部分渗出或结痂且合并大面积脱发，皮肤病理活组织检查提示急性化脓性、破坏性毛囊炎性病变，停服厄洛替尼，予以口服多西环素、阿莫西林联合外用糖皮质激素治疗后症状快速缓解，但重新用药后皮损仍反复发作。
目前国内关于厄洛替尼引起相关皮炎的报道较少，尚无统一的治疗方案，预防性给药的利弊也尚缺乏更具说服力的证据。但根据现有的临床经验，多数药物疗效欠佳，厄洛替尼减量甚至停用可能是最有效的治疗。本例患者初诊后给予口服多种抗过敏、抗感染药物以及外用多类乳膏均未见明显好转，故尝试联合使用新药克立硼罗软膏辅助治疗。克立硼罗软膏为磷酸二酯酶-4抑制剂，最初是被批准用于轻至中度特应性皮炎的治疗，近年来其在脂溢性皮炎、银屑病、白癜风等多种皮肤疾病的应用中也表现出令人满意的有效性和安全性[8]。因此基于克立硼罗在顽固性、炎症性皮肤病中的治疗潜力，我们首次将其用于厄洛替尼所致皮疹的治疗并取得了良好的临床效果，这为EGFR-TKI类抗肿瘤药物所致的皮肤不良反应提供了新的治疗选择参考。其潜在的作用机制可能是其为含硼小分子，能够有效穿透表皮和真皮增加细胞内环磷酸腺苷的水平，进而导致相应炎症细胞因子（如IL-4、IL-23、IL-31、IFN-γ、TNF-α等）水平的下降，抑制炎症反应[9]。但是，迄今为止在文献中没有类似的病例报道，因此需要该药更广泛的临床应用进一步评估其有效性和安全性。本病例的不足之处在于患者不配合未作皮肤病理检查。
厄洛替尼所致皮肤毒性反应通常是难以避免的，尽管多数患者的皮损程度并不严重，在停药后短期内也可见明显好转，但不可否认其是导致患者低依从性的重要因素之一。然而也有研究提出，厄洛替尼相关的皮炎可能是治疗起反应的一种预测性生理表现[10]。因此临床用药前充分告知患者可能的不良反应以及皮肤科医生积极干预皮损的发生发展将有利于厄洛替尼在相关疾病应用中预期治疗效果的实现。