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血液透析是终末期肾病的主要治疗手段之一，而心血管疾病是维持性血液透析（MHD）患者死亡的主要原因，接受血液透析的患者的心血管死亡风险是一般人群的10~20倍[1-2]。心脏瓣膜钙化（CVC）在MHD患者中的患病率为23%~68% [3]。随着终末期肾病患者预后的改善，以血管钙化和瓣膜疾病为主要合并症的患者数量将不可避免地增加[4]。CVC的病理生理学是多因素的，目前尚未完全了解，且尚无有效治疗药物[5]。因此，识别新的、可改变的危险因素对预防CVC和改善患者预后至关重要。目前多数研究已证明MHD患者CVC的发生发展与年龄、血液透析时间、炎症、血清钙、血磷、血清甲状旁腺激素（PTH）水平、动脉斑块等临床因素有关[6-7]。平均血小板体积（MPV）是一个反映血小板大小和活性的指标，其高低与心血管疾病的发生发展密切相关，但关于MPV对MHD患者CVC的影响目前罕有报道；β2-微球蛋白作为一种中分子毒素，对MHD患者CVC的影响目前报道较少。因此，本研究分析MHD患者MPV、β2-微球蛋白与CVC的相关性，以期更好了解CVC的危险因素，从而预防CVC，降低患者心血管事件发生率，改善患者预后。
对象与方法
一、研究对象
回顾性分析2020年7月至2022年7月在陕西省第二人民医院血液净化中心行规律血液透析患者70例。纳入标准：①临床确诊为慢性肾衰竭尿毒症期；②规律血液透析治疗≥6个月；③年龄≥18岁。排除标准：①合并免疫系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤患者；②临床资料不完整；③妊娠期及哺乳期患者；④严重感染，有肾移植病史；⑤接受冠状动脉支架植入术或瓣膜置换术。所有入选患者均病情平稳，行2~3次/周血液透析治疗，每次治疗时间为4 h，透析血流量为200~280 mL/min，透析液流量为500 mL/min。本研究经陕西省第二人民医院伦理委员会审批并获得患者知情同意（批号：SEY0020）。
二、研究方法
1. 临床资料
收集患者一般临床资料，包括性别、年龄、糖尿病病史、透析龄、血钙、血磷、PTH、25-羟维生素D3[25（OH）D3]、白蛋白、前白蛋白、血红蛋白、铁代谢指标（包括铁离子、不饱和铁、转铁蛋白、铁蛋白、总铁结合力）、碱性磷酸酶、血脂、β2-微球蛋白、MPV以及中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）等指标。
2. CVC指标
应用超声心动图评估患者CVC情况，以主动脉瓣瓣膜、二尖瓣瓣膜或瓣环出现≥1 mm的强回声定义为CVC[8]。
三、统计学处理
应用 G Power软件对样本量进行估算，采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。定量资料符合正态分布以表示，组间比较应用t检验，非正态分布用M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。定性资料用率表示，组间比较采用χ 2 检验。以是否发生CVC为因变量，以单因素分析中具有统计学意义的年龄、透析龄、β2-微球蛋白、MPV、NLR为自变量，应用Logistic回归分析CVC的影响因素。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、CVC组和无CVC组临床资料比较
表1 CVC组和无CVC组一般情况比较 |
| 项 目 | 总体（70例） | 无CVC组（36例） | CVC组（34例） | χ 2/t/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 男性/例（%） | 37（53） | 16（44） | 21（62） | 2.105 | 0.147 |
| 年龄/岁 | 61.50（57.00，68.00） | 60.50（49.25，65.00） | 64.50（59.75，70.25） | -3.066 | 0.002 |
| 糖尿病/例（%） | 29（41） | 12（33） | 17（50） | 2.002 | 0.157 |
| 高血压/例（%） | 50（71） | 23（64） | 27（79） | 2.065 | 0.151 |
| 吸烟/例（%） | 38（54） | 18（50） | 20（59） | 0.549 | 0.459 |
| 收缩压/mmHg | 148.39±11.84 | 148.75±12.99 | 148.00±10.66 | 0.263 | 0.793 |
| 舒张压/mmHg | 85.54±8.96 | 86.00±8.82 | 85.06±9.22 | 0.436 | 0.664 |
| 脉压/mmHg | 62.84±14.46 | 62.75±14.83 | 62.94±14.28 | -0.055 | 0.956 |
| BMI/（kg/m2） | 20.28±3.30 | 20.55±3.21 | 19.99±3.22 | 0.713 | 0.478 |
| 透析龄/月 | 12.00（6.00，38.00） | 9.00（4.00，33.50） | 24.00（8.00，51.00） | -2.430 | 0.015 |
| 原发病/例（%） | |||||
| 慢性肾小球肾炎 | 38（54） | 20（55） | 18（53） | 0.048 | 0.826 |
| 糖尿病肾病 | 20（28） | 9（25） | 11（32） | 0.463 | 0.496 |
| 高血压肾病 | 7（10） | 4（11） | 3（9） | 0.102 | 0.750 |
| 多囊肾 | 3（4） | 2（6） | 1（3） | 0.291 | 0.589 |
| 其他 | 2（3） | 1（3） | 1（3） | 0.002 | 0.967 |
表2 CVC组和无CVC组实验室检查比较 |
| 项 目 | 总体（70例） | 无CVC组（36例） | CVC组（34例） | t/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| MPV/fL | 10.63±1.16 | 10.05±0.89 | 11.24±1.10 | -4.961 | <0.001 |
| β2-微球蛋白/（μg/mL） | 45.00（37.75，49.7） | 40.00（32.25，45.00） | 46.50（43.00，53.00） | -3.436 | 0.001 |
| 中性粒细胞计数/（×109/L） | 4.26（3.50，5.16） | 4.13（3.28，4.60） | 4.56（3.69，5.66） | -2.145 | 0.032 |
| 淋巴细胞计数/（×109/L） | 1.01（0.72，1.40） | 1.02（0.82，1.41） | 1.01（0.63，1.28） | -0.829 | 0.407 |
| NLR | 3.98（3.07，5.25） | 3.65（2.95，4.89） | 4.57（3.53，6.23） | -2.192 | 0.028 |
| 血磷/（mmol/L） | 1.71±0.41 | 1.65±0.41 | 1.77±0.41 | -1.232 | 0.222 |
| 血钙/（mmol/L） | 2.16±0.23 | 2.14±0.21 | 2.18±0.24 | -0.848 | 0.399 |
| PTH/（pg/mL） | 194.79（111.03，281.53） | 212.6（136.92，257.29） | 167.27（92.54，326.19） | -0.623 | 0.533 |
| 25（OH）D3/（ng/mL） | 10.11（6.12，15.87） | 10.60（7.05，16.16） | 9.46（6.07，15.62） | -0.447 | 0.655 |
| 白蛋白/（g/L） | 37.76±5.12 | 38.54±6.50 | 36.93±2.91 | 1.351 | 0.183 |
| 前白蛋白/（mg/L） | 259.82±74.51 | 267.06±82.12 | 252.16±65.87 | 0.835 | 0.407 |
| 血红蛋白/（g/L） | 102.73±20.56 | 100.67±22.48 | 104.91±18.39 | -0.862 | 0.392 |
| 铁/（μmol/L） | 13.00（10.00，18.00） | 12.00（10.00，18.00） | 14.00（10.00，17.50） | -0.601 | 0.548 |
| 不饱和铁/（μmol/L） | 28.00（20.75，35.25） | 28.00（20.00，35.75） | 27.00（21.00，34.5） | -0.241 | 0.809 |
| 转铁蛋白/（g/L） | 1.73（1.51，1.89） | 1.73（1.57，1.89） | 1.70（1.48，1.89） | -0.611 | 0.541 |
| 铁蛋白/（μg/L） | 320.50（86.5，561.0） | 320.50（118.5，512） | 309.50（72.00，617.25） | -0.035 | 0.972 |
| 总铁结合力/（μmol/L） | 42.41±14.25 | 42.59±13.76 | 42.22±14.96 | 0.106 | 0.916 |
| 碱性磷酸酶/（U/L） | 84.00（64.75，106.00） | 88.50（64.00，111.50） | 75.50（65.75，104.00） | -0.547 | 0.585 |
| 总胆固醇/（mmol/L） | 3.66（3.22，4.54） | 3.56（3.06，4.83） | 3.72（3.26，4.28） | -0.194 | 0.846 |
| 甘油三酯/（mmol/L） | 1.18（0.94，1.56） | 1.18（0.96，1.58） | 1.19（0.92，1.49） | -0.206 | 0.837 |
| LDL/（mmol/L） | 2.03（1.60，2.56） | 2.02（1.60，2.65） | 2.04（1.61，2.53） | -0.329 | 0.742 |
| HDL/（mmol/L） | 1.12（0.95，1.39） | 1.12（0.97，1.40） | 1.12（0.92，1.40） | -0.024 | 0.981 |
二、相关危险因素回归分析
Logistic回归分析显示，年龄、β2-微球蛋白、MPV是MHD患者发生CVC的独立危险因素。见表3。
表3 CVC影响因素Logistic 回归分析 |
| 因 素 | B | SE | Wald | OR | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 0.096 | 0.041 | 5.589 | 1.101 | 1.017~1.192 | 0.018 |
| 透析龄 | 0.009 | 0.012 | 0.501 | 1.009 | 0.985~1.033 | 0.479 |
| β2-微球蛋白 | 0.062 | 0.030 | 4.295 | 1.064 | 1.003~1.129 | 0.038 |
| MPV | 1.063 | 0.352 | 9.106 | 2.894 | 1.451~5.772 | 0.003 |
| NLR | 0.094 | 0.166 | 0.319 | 1.098 | 0.793~1.520 | 0.572 |
讨论
CVC包括主动脉瓣、二尖瓣和二尖瓣环的钙化，常见于慢性肾病患者[9]。MHD患者发生CVC增加患者的心血管事件发生率。既往研究显示年龄、透析龄、糖尿病、血磷、血钙等为血液透析患者发生CVC的危险因素[7]。也有研究显示NLR是MHD患者心瓣膜钙化的独立危险因素[10]。王雪荣等[11]纳入97例MHD患者的研究显示，低腰椎骨密度是MHD患者发生CVC的危险因素。Murat等[12]在2013年首次发现MPV水平高与CAD严重程度之间存在正相关。但对于MPV是否可影响MHD患者的CVC目前报道罕见。在本研究中，我们评估了MPV和CVC的相关性。结果证实MPV是MHD患者发生CVC的危险因素。有学者认为MPV是MHD患者发生CVC的危险因素，其原因可能为血小板体积越大，活性越强，表达更多的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，并且产生更多的血栓素A2[13]。此外，大的血小板有更密集的α颗粒，而这些α颗粒可释放血栓前因子及促炎性因子，导致内皮细胞过度反应，当瓣膜内皮细胞出现损伤，可引起淋巴细胞、巨噬细胞浸润，导致瓣膜慢性炎症形成，从而促进CVC的发生[14]。
β2-微球蛋白作为一种中分子毒素，分子量为11 800 Da，它存在于人体有核细胞和血小板细胞的表面，是主要组织相容性抗原的一部分，与炎症有很强的相关性，也是透析相关淀粉样变性的主要蛋白成分，主要由肾脏排泄[15-16]。在透析患者中，血清β2-微球蛋白水平可达20~50 mg/L，甚至更高[15]。Foster等[17]对3 613例慢性肾功能不全患者的队列研究显示，较高的β2-微球蛋白水平与慢性肾脏病患者心血管事件发生率增加有关。有研究报道MHD患者治疗2年和4年，β2-微球蛋白淀粉样沉积发生率为21%和33%[18-19]。因此，β2-微球蛋白在MHD患者中经常被研究[20]。然而，目前β2-微球蛋白对血液透析患者瓣膜钙化的影响研究较少。Amighi等[21]的一项研究显示β2-微球蛋白与无症状的颈动脉粥样硬化患者发生心血管不良结局独立相关。Shinkai等[22]对1 034例65岁以上的老年人的研究显示，β2-微球蛋白比胱抑素C和CRP更能预测老年人的病死率，是老年人病死率的独立预测因子。MHD患者是心血管疾病发生的高危人群，而CVC进一步促进心血管疾病的发生[23]。因此，我们研究β2-微球蛋白对MHD患者CVC的潜在影响，结果显示与无CVC组比较，CVC组的β2-微球蛋白水平更高，经回归分析显示β2-微球蛋白是影响CVC的独立危险因素，这与仇方忻等[24]的研究结果一致。
本研究存在一定局限性：①本研究为回顾性研究，且为单中心研究，可能存在选择偏倚，从而影响研究结果；②研究对象仅对心脏瓣膜是否钙化进行分组，未对瓣膜钙化程度进行分组评估，因此本研究仅提示高MPV和β2-微球蛋白是MHD患者发生CVC的独立危险因素，未能得出MPV和β2-微球蛋白水平与瓣膜钙化程度的关系；③本研究样本量少，可能影响研究结果的可靠性。因此，尚需要大样本、多中心的前瞻性研究加以验证。
综上所述，MPV和β2-微球蛋白与MHD患者发生瓣膜钙化密切相关，且高MPV和β2-微球蛋白是导致MHD患者发生CVC的独立危险因素，因此，在临床工作中需高度重视MPV和β2-微球蛋白的变化，尽早进行临床干预，减少MHD患者CVC的发生率，从而提高患者生活质量，降低病死率。