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骨质疏松症（OP）是一种以骨量减少、骨微结构破坏为特征的全身破坏性骨疾病，分为原发性（绝经、衰老）和继发性（药物）OP[1]。随着老龄化进程的加快，OP已成为严重危害公众健康的慢性疾病之一。2018年国家健康委员会发布的我国OP的流行病学调查数据显示，50岁以上人群中OP患病率为19.2%，其中中老年女性患病率达32.1%，且65岁以上女性高达51.6%[2]。近几十年来，众多学者对OP病因机制的研究着重于骨细胞的稳态，包括细胞功能的维持、分化和应激反应。自噬与自噬相关蛋白在OP的发展中起重要作用，骨形成与骨吸收的平衡与自噬水平的变化密切相关[3-4]。近年来，针对OP的自噬靶向治疗效果显著，优势明显。Beclin-1及P62是自噬过程中的关键蛋白，有望成为治疗骨代谢疾病的靶点，本文对两者在OP发病中的分子机制以及靶向Beclin-1、P62治疗OP的研究进展作介绍。
一、 自噬概述
自噬又称Ⅱ型细胞死亡，是指在各种应激条件（饥饿、低氧、高温等）影响下，真核细胞通过溶酶体途径对细胞质内的物质进行降解的一种高度保守的物质循环过程[5]。此外，自噬能够有效地清除细胞内异常和受损的蛋白质，以此来维护细胞内环境的稳定。自噬分为巨自噬、分子伴侣介导的自噬和微自噬[3]。巨自噬是目前研究最广泛的自噬过程，以下的自噬均指巨自噬[6]。自噬的阶段包括起始、延伸、成核、降解[7]。自噬起始阶段由两大分子复合物介导，分别是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ULK1、ULK2参与形成的ULK1/ULK2复合物以及由Beclin-1和其他蛋白组成的Ⅲ类磷脂酰肌醇3-激酶（PIK3）复合物，也称为Vps34复合物[8]。因此Beclin-1可以作为观察自噬起始的标志物[9]。囊泡的延伸需要Atg12-Atg5-Atg16和微管相关蛋白质轻链3（LC3）-磷脂酰乙醇胺（PE）这2个泛素样结合系统的参与[10-11]。起初，LC3由ATG4蛋白酶对其前端进行加工而成，以LC3-Ⅰ的形式存在。而后，LC3-Ⅰ与磷脂酰乙醇胺（PE）结合形成LC3-Ⅱ，并融入自噬体的双层膜结构中。此外，聚集的蛋白和受损的细胞器可形成一种泛素化结构，P62能够通过其泛素结构相关域（UBA）与泛素结合，并通过其LC3结合区域（LIR）与LC3-Ⅱ相互作用。两者结合后可将泛素化聚集体或其他细胞组分募集到自噬体中，促进它们的降解。
二、 自噬与OP的关系
1. 自噬与老年性OP（SOP）
SOP是在增龄过程中造成的骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加、易发生骨折的一种骨骼生理性退行性疾病[12]。研究表明，抑制骨细胞中的自噬引起的骨骼变化类似于由衰老引起的骨骼变化，这种异常的自噬水平可破坏骨代谢，在OP的发生中起促进作用[13]。骨髓间充质干细胞（BMSC）是成骨分化、维持骨代谢稳态调控的关键细胞，BMSC衰老引发的细胞活力降低可能是引发OP骨代谢失衡的重要环节[14]。与健康人相比，OP患者的人来源BMSC表现出与衰老相关的表型，且自噬水平显著降低[15]。在经自噬激活剂雷帕霉素处理后的老年小鼠中，其自噬水平上调，衰老BMSC的退行性功能恢复，缓解了老年小鼠骨丢失[16]。以上研究表明，年龄相关性OP与自噬密切相关。
2. 自噬与绝经后OP（PMOP）
3. 自噬与糖皮质激素（GCS） 诱导的OP （GIOP）
三、 Beclin-1、P62与OP
1. Beclin-1与OP
1.1 Beclin-1结构及蛋白功能
1.2 Beclin-1在OP中的表达
Beclin-1参与调控自噬与细胞凋亡之间的反馈作用，与炎性骨代谢疾病的发生和发展密切相关。炎症反应在骨代谢中起着重要的调节作用，过度或持续的炎症反应会导致骨质流失[22]。Beclin-1参与调控TNF-α、IL-1β等炎症细胞因子的合成和分泌[23]。TNF-α的存在可阻碍成骨细胞分化和促进破骨细胞分化，TNF-α基因敲除的小鼠会出现自噬增强导致的骨降解[24-25]。相关研究报道，破骨细胞中Beclin-1的缺乏会导致小鼠松质骨骨量减少、皮质骨增厚，并且伴有软骨细胞的分化缺陷[26]。在人骨关节炎患者和去卵巢诱导的骨质疏松小鼠模型中，Beclin-1的表达均下调[18,27]。以上提示，Beclin-1可能会成为骨相关疾病研究的重点。
2. P62与OP
2.1 P62结构及蛋白功能
2.2 P62在OP中的表达
四、 以Beclin-1 与 P62为靶点治疗OP的研究进展
1.西药
1.1 雌二醇
1.2 甲状旁腺激素（PTH）
1.3 骨保护素（OPG）
2. 中药
2.1 山柰酚
2.2 芦丁
2.3 葛根素
葛根素是一类以异黄酮类化合物为主要活性的中药，其具有潜在的抗OP作用且可保护软骨细胞、改善骨关节炎等[50]。体内研究显示，葛根素保护骨关节炎小鼠的软骨免于被自噬抑制剂和 Beclin-1抑制剂逆转导致的损伤，表明该药可作为自噬相关疾病的潜在治疗药物。
2.4 淫羊藿苷
淫羊藿苷是从淫羊藿中提取的一种天然黄酮类化合物，具有类雌激素作用，包括抗炎、改善OP等[51]。Liang 等（2019年）的研究显示，淫羊藿苷可能通过增加自噬活性加强BMSC的成骨分化来减少卵巢切除诱导的骨丢失。此外，杨冰璇等（2022年）发现，前成骨细胞MC3T3-E1成骨分化的潜在机制可能与淫羊藿苷提高该细胞自噬相关。
五、 总结与展望
OP是临床常见的骨代谢类疾病。自噬对于骨稳态变化具有重要调控作用，其中Beclin-1、P62作为自噬关键蛋白，参与了OP的发生发展。然而，以往有关自噬的研究着重于其在肿瘤、癌症方面的作用机制，自噬对OP的机制研究相对较少。上调Beclin-1并下调 P62可抑制OP的发生发展，而Beclin-1过表达或抑制P62表达可促进OP，由此表明过低或过高的自噬水平均不利于骨稳态的建立。目前，以细胞自噬为切入点，靶向治疗OP的研究已深入开展。近年来，中医药在治疗OP方面的研究明显增多，但以Beclin-1、P62为关键靶点防治OP尚缺少体内或体外研究的验证，故未来应将临床与基础研究紧密结合起来，并对中医药靶向调控Beclin-1、P62进行更为系统化的研究，充分发挥中医药抗OP的优势。