幽门螺杆菌（Hp）是一种寄生在胃内具有高致病性和高感染率的细菌，它与胃炎、消化性溃疡、胃癌、不明原因的缺铁性贫血等多种消化道内外疾病的发生有着密切的关系，目前全球的Hp感染率高达50%，根除Hp可降低以上疾病发生的风险[1]。《第六次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告（非根除治疗部分）》建议，对于明确有Hp感染且无根除治疗抗衡因素的患者均应行Hp根除治疗[2]。目前国内指南推荐首选的Hp根除方案是铋剂四联方案，即铋剂+标准剂量PPI+两种抗菌素。但随着Hp耐药菌株感染率的增高，各种Hp根除方案的临床疗效均有着不同程度的下降，且一旦根除失败，补救方案中可供选择的抗菌药物亦非常少。基于此，诸多学者在不断探究其他更多选择及更优方案。钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAP）是一类新型的抑酸药物，目前国内外指南中均有将其作为根除Hp药物的推荐意见，但包含P-CAP的Hp根除方案以三联及四联方案为主，二联方案因所用药物更少，存在成本更低、不良反应更少等潜在优势，是否能成为根除Hp的标准方案一直是学者们讨论和研究的热点[3]。本研究通过对P-CAP代表药物伏诺拉生联合阿莫西林二联疗法与铋剂四联疗法进行随机对照研究，评价伏诺拉生联合阿莫西林二联方案在Hp初次根除治疗中的临床疗效和不良反应。
对象与方法
一、研究对象
二、纳入与排除标准
纳入标准：①碳14呼气试验阳性；②18岁≤年龄≤65岁；③有Hp根除意愿。
排除标准：①既往接受过Hp根除治疗；②接受治疗前1个月内有PPI、H2受体拮抗剂、P-CAP、抗菌素及铋剂、含抗菌作用的中药等药物使用史；③有心、肺、肝、肾等重要脏器严重病变或严重功能不全；④合并恶性肿瘤或精神疾病患者；⑤对本研究中的药物过敏者；⑥孕妇或哺乳期患者。
三、治疗方法
观察组给予文献[4]含P-CAP的高剂量二联疗法，即伏诺拉生（Takede Pharmaceutical Company Limited， Hikari Plant，天津武田药品有限公司分装，国药准字：J20202211）20 mg，2次/天；阿莫西林胶囊（安徽安科恒益药业有限公司，国药准字H34023532）1.0 g，3次/天，持续治疗14 d。对照组给予《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》中推荐的铋剂四联疗法，即艾司奥美拉唑镁肠溶片（江西山香药业有限公司，国药准字H20203298） 20 mg，2次/天；枸橼酸铋钾胶囊（济川药业集团有限公司，国药准字H20043059） 220 mg，2次/天；阿莫西林胶囊（安徽安科恒益药业有限公司，国药准字H34023532）1.0 g，2次/天；克拉霉素（浙江贝得药业有限公司，国药准字H20083281）0.5 g，2次/天；持续治疗14 d。服用方法：以上药物中，伏诺拉生、艾司奥美拉唑镁肠溶片、枸橼酸铋钾胶囊为餐前半小时口服，阿莫西林胶囊、克拉霉素为餐后半小时口服。
四、治疗结局及安全性评价指标
本研究的主要结局为患者治疗后的Hp根除率情况。Hp根除成功的定义为停药4~6周后早上空腹检查碳14呼气试验，结果显示阴性（<100 DPM）为根除成功。安全性评估主要涉及患者服药后的不良反应，定义为在按研究方案服用药物后出现的与用药目的无关的有害反应，如恶心、食欲减退、便秘、腹痛、皮疹、头晕等。从服用药物开始至完成碳14呼气试验复查期间，由专人每3 d通过电话、微信、门诊等方式对患者进行追踪随访，随访的内容包括服药后的依从性、服药后的反应、提醒患者复查等。
五、统计学处理
采用SPSS 26.0统计软件进行数据处理和分析。计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料用例数和百分数表示，组间比较采用χ 2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。Hp的根除疗效分别用意向性分析（ITT）和符合方案集分析（PP）来进行分析和评价，2组间不良反应比较使用安全数据集进行分析。
结果
一、研究对象的基线特征
纳入的200例患者中，最终189例完成研究并纳入统计分析，169例完成了胃镜检查，20例无症状体检者仅行碳14呼气试验检查。观察组和对照组的一般资料比较差异均无统计学意义（P均>0.05）。见表1。
表1 观察组与对照组基线特征比较 |
| 项 目 | 观察组（96例） | 对照组（93例） | t/χ 2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁，） | 44.6±8.7 | 43.8±9.3 | 0.615 | 0.539 |
| 男性/例（%） | 40（41.7） | 42（45.2） | 0.235 | 0.628 |
| 主要诊断/例（%） | ||||
| 慢性非萎缩性胃炎伴糜烂 | 42（43.8） | 43（46.2） | 0.628 | 0.890 |
| 慢性萎缩性胃炎 | 21（21.9） | 19（20.4） | ||
| 消化性溃疡 | 24（25.0） | 20（21.5） | ||
| 无症状体检者/例（%） | 9（9.4） | 11（11.8） |
二、观察组与对照组Hp根除率比较
观察组中有3例患者在研究过程中出现失访，1例患者服药依从性差，未规律服用药物，最终96例纳入统计分析；对照组中有5例患者在研究过程中出现失访，2例患者服药依从性差，未规律服用药物，最终93例纳入统计分析。观察组Hp根除率高于对照组，2组比较差异有统计学意义。见表2。
表2 观察组与对照组Hp根除率比较[例（%）] |
| 数据集 | 观察组（96例） | 对照组（93例） | χ 2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| ITT | 91（91.0） | 79（79.0） | 5.647 | 0.017 |
| PP | 91（94.8） | 79（84.9） | 5.064 | 0.024 |
三、观察组与对照组不良反应比较
使用安全数据集进行分析，纳入的患者均服用过药物治疗，共有9例患者服药后出现不良反应，主要表现为恶心、食欲减退及便秘，症状较轻。其中观察组有4例（3例出现恶心，2例出现食欲减退），不良反应发生率为4%；对照组有5例（1例出现便秘，3例出现食欲减退，2例出现恶心），不良反应发生率为5%。2组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ 2 < 0.001，P > 0.999）。
讨论
P-CAP是一类新型的抑酸药物，伏诺拉生是其代表药物之一，它以竞争性方式可逆性地抑制质子泵，并可在胃壁细胞内长时间停留进而达到高强度抑制胃酸生成的效果，与传统的PPI相比，其在胃内酸性环境中表现得更为稳定，且半衰期更长，作用时间也更为持久，不受进餐影响[6-7]。正因为如此，它在Hp根除治疗中的作用和价值也不断显现出来[8-9]。《中国幽门螺杆菌根除与胃癌防控的专家共识意见》中就有提到，P-CAP在提高Hp根除率上有很大的潜力[10]。《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》推荐意见中指出，P-CAP的铋剂四联方案与含PPI的铋剂四联方案均被推荐作为Hp感染初次和再次根除的治疗方案，两种方案在根除率及不良反应方面无明显差异。
阿莫西林是根除Hp治疗中常用的抗菌素，它的杀菌效能取决于超过最低抑菌浓度的维持时间以及pH值，将阿莫西林的服药频次从每天2次调整至每天3次，可以使血药浓度超过最低抑菌浓度的时间得到更好的维持[11]。pH值提高到6以上，可以使杀菌作用更强、更稳定。在高剂量的双联方案中（双倍剂量的PPI+阿莫西林），亦有将阿莫西林调整为0.75 g，每日1次的用药方法。一项多中心的研究显示，方案一（艾司奥美拉唑20 mg，4次/天+阿莫西林0.75 g，4次/天）与方案二（艾司奥美拉唑 20 mg，3次/天+阿莫西林1 g，3次/天）具有相似的疗效[12]。本研究采用阿莫西林1 g，3次/天的服药方法，患者依从性更好。
根据《2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南》中的阐述，高剂量的双联方案亦可选择用于Hp感染的初次和再次根除治疗，并且其效果相较于铋剂四联疗法并无明显差别，同时不良反应也未见有明显差异。由此，我们可以推测，高剂量的P-CAP二联方案亦或可取得好的疗效。事实上，在2022年的Maastricht VI/佛罗伦萨幽门螺杆菌感染的处理共识报告中也指出大剂量伏诺拉生与阿莫西林联合治疗可能是根除Hp治疗的一个新选择[13]。但目前与之相关的研究尚少。
综上所述，伏诺拉生联合高剂量阿莫西林二联方案在Hp根除率上优于铋剂四联方案，在药物不良反应上，2组对比无明显差异。因此，伏诺拉生联合高剂量阿莫西林二联方案在Hp根除治疗中有潜在临床使用价值。但由于本研究样本量有限，未来仍需要大样本、多中心的研究来验证该方案的效果，以供临床参考。