一、线粒体动力学
线粒体动力学是维持线粒体正常结构和功能的动态平衡过程，其作用在大脑、心脏和骨骼肌等具有高能量需求的器官和组织中尤其强烈[2]。
1.线粒体分裂
线粒体分裂受多种蛋白质调控，包括线粒体动力学相关蛋白-1（Drp1）、线粒体分裂蛋白-1（Fis1）、线粒体分裂因子（MFF）和线粒体动力学蛋白49/51（Mid49/51）[3]。
线粒体分裂在空间上有2种不同的形式——中央分裂和周边分裂[4]。中央分裂发生在正常功能的线粒体中，主要与内质网接触有关，使线粒体大量增殖，促进细胞分裂和生长。周边分裂发生在线粒体损伤情况下，当线粒体发生膜电位降低或活性氧水平增加时，线粒体会产生2个大小不一的子线粒体，受损的物质会释放到较小的子线粒体中，进而被线粒体自噬清除[4]。这2种形式的线粒体分裂均与Drp1在线粒体外膜的积累有关。Drp1是三磷酸鸟苷水解酶动力蛋白的同源蛋白，是线粒体分裂过程中的关键调节因子，Drp1第637位丝氨酸的磷酸化使其保持在细胞质内，而相同残基的脱磷酸化或Drp1第616位丝氨酸的磷酸化会激活Drp1，激活的Drp1从细胞质中易位到线粒体外膜上，并与其相应受体（包括Fis1、MFF、Mid49/51）结合形成螺旋状结构，线粒体分裂完成后再返回细胞质[5]。
2.线粒体融合
Mfn通过跨膜结构域插入线粒体外膜，暴露含有鸟苷三磷酸（GTP）酶和HR1结构域的N-末端区域，以及含有HR2结构域的C-末端区域。Mfn1/2通过其疏水区的HR2结构域与另一个线粒体外膜上的HR2结构域相互作用形成Mfn1或Mfn2同源二聚体或Mfn1/Mfn2异源二聚体，促进GTP酶结构域水解GTP引起膜构象改变，最终使2个线粒体外膜融合[8]。
二、线粒体动力学在缺血性脑卒中的作用机制
1.线粒体动力学与氧化应激
脑组织缺血后，功能障碍线粒体会生成大量活性氧（ROS），由于脑组织中的抗氧化酶水平较低，短时间内会引发严重的氧化应激损伤[11]。研究显示，线粒体ROS（mtROS）水平可以调控线粒体动力学相关蛋白的表达，影响线粒体的分裂和融合。mtROS作为上游信号分子，能够激活细胞外信号调节蛋白1/2（ERK1/2），促进Drp1第616位丝氨酸的磷酸化，同时还能够招募Drp1在线粒体外膜聚集，刺激线粒体异常分裂和碎片化，进一步加重缺血脑组织的损伤[12-13]。此外，mtROS可激活线粒体内膜多肽酶OMA1，促进L-Opa1被剪切为S-Opa1，S-Opa1的过度积累导致线粒体分裂增加以及细胞色素C（CytC）的释放，最终造成细胞的凋亡[14]。
相反地，线粒体动力学相关蛋白也可能影响着氧化应激。L-Opa1的过度表达可通过增加超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）的活性，同时增加还原型/氧化型谷胱甘肽（GSH）的比值，减少缺血脑组织ROS和丙二醛的产生[15]。因此，维持线粒体动力学平衡是一项至关重要的任务，它可以有效地抑制氧化应激对缺血神经细胞损伤的影响。
2.线粒体动力学与炎症反应
3.线粒体动力学与细胞凋亡
在脑组织缺血过程中，线粒体的过度损伤会引起异常的细胞信号转导，进而启动细胞凋亡的级联反应，最终加重缺血脑组织的损伤[21]。研究显示，在脑缺血过程中，Drp1水平增加会促进线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放、Bax的寡聚以及CytC的释放，进一步诱导神经细胞的凋亡[22]。当内源性Drp1抑制剂A型激酶锚定蛋白1 （AKAP1）失活时，会解除蛋白激酶A（PKA）对Drp1第637位丝氨酸的磷酸化并促进Drp1-Fis1复合体的形成，进一步引发线粒体的过度分裂，导致神经细胞凋亡小体的形成[23]。Xu等[24]发现，在脑缺血/再灌注损伤大鼠中，予以益气复脉粉针剂可以抑制Drp1的激活、关联及易位，并调控Bcl-2家族的蛋白水平，从而抑制线粒体的过度分裂，缩小脑缺血的梗死体积和减少缺血后神经细胞的凋亡数量。
Mfn2作为一种线粒体融合蛋白，在脑缺血诱导的细胞凋亡过程中也发挥了重要作用。Bax和Bak作为促凋亡的蛋白，凋亡信号一旦产生，它们会从细胞质转移到线粒体外膜，与Mfn2蛋白相互结合，从而降低线粒体融合的能力，导致线粒体动力学平衡转向线粒体分裂，最终启动线粒体介导的细胞凋亡程序[25]。总而言之，抑制Drp1介导的线粒体分裂被证实可以有效地减轻脑缺血诱导的线粒体依赖性细胞凋亡，这一方法有望成为缺血性脑卒中的靶向治疗手段。
4.线粒体动力学与坏死性凋亡
坏死性凋亡是细胞凋亡的一种调节形式，其关键分子包括受体相互作用蛋白激酶-1（RIPK-1）、RIPK-3和假激酶混合谱系激酶结构域（MLKL）。RIPK-1磷酸化后与RIPK-3通过RIP同型基序结构域相互作用，使RIPK-3磷酸化并调控MLKL的磷酸化，形成RIPK1/RIPK3/MLKL寡聚物，易位至质膜并触发细胞膜孔的打开，最终导致细胞坏死性凋亡[26]。磷酸甘油酸变位酶5（PGAM5）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶，也是坏死性凋亡的关键下游因子，其通过特异性的Ser/Thr/His蛋白磷酸酶活性以及蛋白-蛋白相互作用来调节线粒体动力学和坏死性凋亡。具体机制可能是PGAM5受到RIPK1/RIPK3/MLKL坏死性凋亡复合体的激活，从而诱导Drp1在线粒体外膜上的募集，导致线粒体过度分裂和功能障碍，这是坏死性凋亡的关键步骤[27]。
5.线粒体动力学与铁死亡
线粒体动力学相关蛋白与铁死亡之间存在着密切的联系。IFN反应刺激物cGAMP相互作用因子-1（STING-1）是一种内质网蛋白，可以通过增加依赖Mfn1/2的线粒体融合来促进胰腺癌细胞系的铁死亡。Erastin是一种经典的铁死亡诱导剂，它能够引发内质网蛋白STING-1在线粒体中的积聚，并与Mfn1/2相互作用触发线粒体大量融合，随后引发ROS及脂质过氧化，促进细胞铁死亡的形成[31]。目前，关于线粒体融合蛋白的生物学功能已经有大量研究成果，但对于它在铁死亡中的作用及其确切的分子机制尚未得到充分的探究。
三、调控线粒体动力学与缺血性脑损伤的保护
线粒体分裂能够清除功能障碍线粒体、稳定线粒体DNA以及促进细胞信号传导等，在脑缺血神经功能的维持中发挥着重要作用。Wu等[32]发现川芎内酯能够刺激线粒体分裂蛋白Drp1的表达，激活脑缺血区域线粒体分裂，增强依赖Drp1的线粒体自噬，最终发挥脑缺血神经保护作用。但是，线粒体分裂对缺血脑组织并非全是保护作用，过度分裂可能是脑缺血后继发性脑损伤的一种潜在原因。因此，寻找调节线粒体分裂“正常化”的确切分子靶点，对于改善脑缺血损伤和神经细胞功能具有至关重要的意义。
线粒体融合在脑缺血诱导的神经细胞损伤中发挥保护作用。Mfn2基因的表达不仅能促进线粒体融合，还能通过调节Bcl-2家族成员及其下游信号通路，减少CytC的释放、提高Bcl-2与Bax的比值、阻碍Caspase-3及Caspase-9的激活，达到抑制缺血后神经细胞凋亡的作用[33]。Zeng等[34]发现松果菊苷（ECH）以CK2α’亚基为靶点，招募基本转录因子3（BTF3）作为底物，形成CK2α’/BTF3复合体，从而激活Wnt/β-连环蛋白信号通路，并促进线粒体融合相关基因Mfn2的转录，最终表现出显著的神经保护作用，对脑缺血具有重要意义。以上研究表明，线粒体融合与细胞凋亡之间存在相互拮抗的作用，通过促进线粒体融合可以减轻脑缺血的细胞凋亡，发挥神经保护作用。
四、总结与展望
缺血性脑卒中是临床常见的急性脑血管疾病，严重影响着患者的生活质量，并给患者家庭和社会带来了巨大的负担。目前，对于超过治疗时间窗的患者，寻找新的治疗方法尤为重要。在脑缺血时，线粒体的功能障碍是导致神经细胞凋亡的关键因素。因此，通过线粒体动力学调控线粒体的功能是治疗缺血性脑卒中的有效方法。值得注意的是，若脑缺血时间较长或者缺血程度较重，神经细胞内线粒体发生不可逆损伤时，调控线粒体的功能难以达到治疗目标。目前相关研究还存在以下问题：①线粒体动力学在缺血性脑卒中不同时期的分子机制还需进行深入的研究；②药物调控线粒体动力学的相关研究尚处于初步阶段，临床试验匮乏；③以线粒体为靶点的药物治疗脑缺血的分子机制尚未明确，还需进一步的研究。