急性胰腺炎是重症医学科常见的消化道疾病，主要临床表现为剧烈腹痛、恶心、呕吐和发热等。根据严重程度，急性胰腺炎可分为轻症急性胰腺炎、中重症和重症急性胰腺炎（SAP），其中轻症急性胰腺炎常具有自限性，SAP则可并发全身MODS而危及生命。据流行病学统计，SAP患者的比例在8%~20%之间[1]。急性肾损伤（AKI）是SAP的常见并发症之一，通常发生在病程晚期，多见于呼吸衰竭、心脏衰竭后。急性胰腺炎合并AKI的发病率为7.9%，一旦发生AKI，患者病死率可达25%~75%，即使抢救成功仍可能遗留慢性胰腺炎、慢性肾脏病等并发症[2]。因此，早期识别SAP患者并发AKI的影响因素，对评估病程发展及预后情况至关重要。已有研究表明，三酰甘油-葡萄糖（TyG）指数、全身炎症反应指数（SIRI）、全身免疫炎症指数（SII）、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、CRP/白蛋白比值等与急性胰腺炎或AKI病程有关，但这些指标能否有效预测SAP合并AKI目前尚不明确[3⇓-5]。鉴于此，本研究将探讨SAP患者并发AKI的影响因素，以期为早期识别并进行治疗干预提供理论依据和指标。
对象与方法
一、研究对象
回顾性收集2021年6月至2023年7月宁波大学附属第一医院重症医学科收治的66例SAP患者临床资料。纳入标准：确诊SAP。排除标准：①妊娠期患者；②慢性肾脏病长期透析者；③肾移植者；④恶性肿瘤终末期出现恶病质表现者；⑤生存时间或入院时间小于72 h者。根据患者出院前是否诊断AKI分为AKI组和非AKI组，其中AKI组23例、非AKI组43例。本研究为回顾性研究，不干预患者治疗方案，患者免签知情同意书，已获得宁波大学附属第一医院医学伦理委员会批准（批件号：2023-130RS）。
二、诊断标准
三、资料收集
从电子病历系统中获取患者治疗前/入院时（D0）以及病程期间第3日（D3）、第7日（D7）的临床资料和实验室检查指标，其中基本信息包括性别、年龄、BMI、个人史、基础疾病、生命体征、急性生理学和慢性健康状况评价（APACHEⅡ）评分等，实验室检查包括CRP、白细胞、血红蛋白、血小板、总胆红素、血清肌酐、甘油三酯、空腹血糖、总胆固醇、HDL-C、LDL-C、D-二聚体、血钙等指标。SII=中性粒细胞计数×血小板计数/淋巴细胞计数。SIRI=中性粒细胞计数×单核细胞计数/淋巴细胞计数。PLR=血小板计数/淋巴细胞计数。NLR=中性粒细胞计数/淋巴细胞计数。TyG指数= ln[空腹甘油三酯（mg/dL）×空腹血糖（mg/dL）/2][3⇓-5]。
四、统计学处理
采用SPSS 25.0统计软件和GraphPad Prism 9.5绘图软件对数据进行分析处理。符合正态分布的计量资料以$\bar{x}±s$表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ 2检验。根据治疗时间分为治疗前/入院时（D0）、治疗3 d后（D3）、治疗7 d后（D7）三组，采用Friedman检验评价相关指标是否随时间变化差异存在统计学意义，并用Bonferroni校正法进行组内比较；通过单因素和多因素Logistic回归分析AKI的影响因素。采用GraphPad Prism 9.5绘图软件绘制受试者操作特征（ROC）曲线并计算各AUC明确相关影响因素的诊断价值。P < 0.05为差异有统计学意义，Bonferroni校正法P < 0.017为差异有统计学意义。
结果
一、AKI组与非AKI组SAP患者的基本特征比较
本研究共纳入SAP患者66例，其中合并AKI的患者23例，未发生AKI患者43例。本研究人群基本为中青年患者，年龄中位数为35岁，男性占69.70%，BMI平均为26.99 kg/m²，高脂血症是最常见的基础疾病。AKI组患者的总体年龄和APACHEⅡ评分均高于非AKI组，但糖尿病多见于非AKI组（P < 0.05），其余个人史及入院时生命体征在AKI组与非AKI组SAP患者间比较差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
表1 AKI组与非AKI组SAP患者的基本特征比较 |
| 基本特征 | AKI组（23例） | 非AKI组（43例） | t/Z/χ 2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 男性/n（%） | 18（78.26） | 28（65.12） | 1.226 | 0.268 |
| 年龄/岁 | 41.00（32.00，52.00） | 33.00（29.00，41.00） | -2.026 | 0.043 |
| BMI/（kg/m²） | 27.26±5.08 | 26.85±3.95 | -0.287 | 0.775 |
| 个人史/n（%） | ||||
| 吸烟 | 13（56.52） | 18（41.86） | 1.293 | 0.255 |
| 嗜酒 | 10（43.47） | 13（30.23） | 1.158 | 0.282 |
| 基础疾病/n（%） | ||||
| 高血压 | 8（34.78） | 10（23.26） | 1.004 | 0.316 |
| 糖尿病 | 4（17.39） | 18（41.86） | 4.037 | 0.045 |
| 高脂血症 | 11（47.82） | 23（53.48） | 0.192 | 0.661 |
| D0生命体征 | ||||
| 体温/℃ | 37.90±0.94 | 37.66±0.60 | -0.604 | 0.548 |
| 呼吸/（次/分） | 24.00（18.00，28.00） | 20.00（17.00，27.00） | -1.072 | 0.284 |
| 心率/（次/分） | 124.67±30.40 | 110.00±16.99 | -1.976 | 0.057 |
| 平均动脉压/mmHg | 97.95±22.34 | 101.57±14.24 | 1.228 | 0.228 |
| APACHEⅡ评分/分 | 21.00（15.00，36.00） | 10.00（7.75，14.25） | -5.051 | <0.001 |
二、AKI组与非AKI组SAP患者的实验室指标比较
1. AKI组与非AKI组SAP患者D0时的实验室指标比较
与非AKI组相比，AKI组患者D0时的CRP、SIRI、血清肌酐、D-二聚体和CRP/白蛋白比值水平升高，但TyG指数、白蛋白、总胆固醇、HDL-C、血钙水平下降（P < 0.05）。其余实验室指标比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。见表2。
表2 AKI组与非AKI组SAP患者D0时的实验室指标比较 |
| 实验室指标 | AKI组（23例） | 非AKI组（43例） | t/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| CRP/（mg/L） | 170.94（105.63，215.39） | 67.45（17.68，179.07） | -2.900 | 0.004 |
| 白细胞/（×109/L） | 14.20±5.83 | 14.23±6.62 | -0.344 | 0.732 |
| 血红蛋白/（g/L） | 159.86±37.78 | 150.09±31.44 | -0.739 | 0.463 |
| 血小板/（×109/L） | 222.00±101.13 | 230.26±72.20 | 0.580 | 0.564 |
| SII | 1 978.00（1 476.00，3 202.18） | 2 054.00（1 055.75，2 916.57） | -0.410 | 0.681 |
| NLR | 10.80（7.10，15.30） | 8.60（5.90，14.00） | -1.420 | 0.156 |
| SIRI | 13.68（4.95，21.74） | 6.88（3.33，13.60） | -2.160 | 0.031 |
| PLR | 215.00（127.14，256.00） | 175.00（137.00，216.47） | -0.982 | 0.326 |
| 总胆红素/（μmol/L） | 81.00（67.75，107.75） | 13.70（10.93，20.90） | -0.969 | 0.333 |
| 白蛋白/（g/L） | 34.30（30.10，38.30） | 39.50（33.80，44.30） | -2.631 | 0.009 |
| CRP/白蛋白 | 5.34（2.64，6.03） | 1.78（0.43，4.96） | -3.075 | 0.002 |
| 血清肌酐/（μmol/L） | 293.00（146.00，341.00） | 44.00（27.00，64.00） | -5.996 | <0.001 |
| TyG指数 | 5.61±1.67 | 6.65±1.64 | 2.113 | 0.039 |
| 总胆固醇/（mmol/L） | 6.79（3.81，14.09） | 14.98（11.23，21.68） | -3.053 | 0.002 |
| HDL-C/（mmol/L） | 0.98（0.67，1.75） | 2.18（0.95，4.85） | -2.566 | 0.010 |
| LDL-C/（mmol/L） | 2.21±1.35 | 2.20±1.85 | 0.100 | 0.920 |
| D-二聚体/（μg/L） | 1 515.00（654.00，2 296.00） | 359.00（191.50，744.30） | -3.690 | <0.001 |
| 血钙/（mmol/L） | 1.82±0.35 | 2.10±0.32 | 3.252 | 0.002 |
2. AKI组与非AKI组SAP患者治疗前后的实验室指标比较
Friedman检验显示，2组患者的APACHEⅡ评分、SIRI、SII随着时间呈现出变化趋势，比较差异均有统计学意义（P均< 0.05），而CRP水平、NLR、PLR的时间相关性仅在非AKI组比较差异有统计学意义（P均< 0.05），同时血清肌酐水平的变化比较差异无统计学意义（P > 0.05）。此外经Bonferroni法校正后发现，上述指标的组内差异多存在于D0~D3和D0~D7之间，而APACHEⅡ评分、CRP、SIRI、SII、NLR在非AKI组患者D3~D7比较差异有统计学意义（P均< 0.017）。2组患者在3个治疗时间点的APACHEⅡ评分、血清肌酐、CRP、SIRI比较均有统计学意义（P均< 0.05），且均以AKI组患者的数据较高。CRP水平在D0和D7时2组比较差异有统计学意义，NLR指数在D3时比较差异有统计学意义（P <0.05），其余指标在2组间同一时间点比较差异无统计学意义（P均> 0.05）。见表3。
表3 AKI组与非AKI组SAP患者治疗前后的实验室指标比较 |
| 变 量 | 组别 | D0 | D3 | D7 | χ 2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| APACHEⅡ/分 | AKI组 | 21.00（15.00，36.00） | 19.00（7.00，30.00）a | 15.00（6.00，23.00）a | 17.033 | <0.001 |
| 非AKI组 | 10.00（7.75，14.25） | 6.00（4.00，8.00）a | 4.00（0.00，6.00）ab | 50.583 | <0.001 | |
| Z值 | -5.051d | -3.680 d | -4.295d | |||
| 血清肌酐/（μmol/L） | AKI组 | 293.00（146.00，341.00） | 166.00（91.00，296.00） | 147.00（73.00，295.00） | 4.689 | 0.096 |
| 非AKI组 | 44.00（27.00，64.00） | 53.00（41.00，62.00） | 52.00（46.00，62.00） | 4.440 | 0.109 | |
| Z值 | -5.996d | -5.863 d | -5.290d | |||
| CRP/（mg/L） | AKI组 | 170.94（105.63，215.39） | 170.97（127.04，223.15） | 163.86（96.85，211.35） | 4.727 | 0.094 |
| 非AKI组 | 67.45（17.68，179.07） | 167.19（104.73，222.02）a | 89.91（28.45，169.38）b | 24.905 | <0.001 | |
| Z值 | -2.900d | -0.624 | -2.884d | |||
| SIRI | AKI组 | 13.68（4.95，21.74） | 7.20（3.93，11.28）a | 6.71（2.00，10.80）a | 9.391 | 0.009 |
| 非AKI组 | 6.88（3.33，13.60） | 3.38（1.80，6.44）a | 2.01（1.03，2.71）ab | 29.070 | <0.001 | |
| Z值 | -2.160e | -2.974d | -3.304d | |||
| SII | AKI组 | 1 978.00（1 476.00，3 202.18） | 1 018.18（891.43，1 848.67） | 1 219.76（236.83，2 583.00）a | 9.739 | 0.008 |
| 非AKI组 | 2 054.00（1 055.75，2 916.57） | 968.73（604.15，1 620.00）a | 427.66（270.86，962.00）ab | 40.791 | <0.001 | |
| Z值 | -0.410 | -1.178 | -1.299 | |||
| NLR | AKI组 | 10.82（7.07，15.33） | 9.00（7.00，11.00） | 7.53（1.26，11.20） | 4.261 | 0.119 |
| 非AKI组 | 8.60（5.91，14.00） | 5.85（4.00，9.25） | 2.20（1.43，4.35）ab | 44.093 | <0.001 | |
| Z值 | -1.420 | -2.665d | -1.581 | |||
| PLR | AKI组 | 215.00（127.14，256.00） | 170.00（122.50，200.00） | 105.45（25.71，210.00） | 4.261 | 0.119 |
| 非AKI组 | 175.00（137.00，216.47） | 147.00（117.78，187.14）a | 110.00（35.95，168.89）a | 17.349 | <0.001 | |
| Z值 | -0.982 | -0.955 | -0.047 | |||
注： 与组内D0比较， aP < 0.017； 与组内D3比较， bP < 0.017； AKI组与非AKI组比较， cP < 0.001，dP < 0.01，eP < 0.05。 |
三、SAP并发AKI相关因素分析
表4 SAP合并AKI影响因素的Logistic回归分析 |
| 影响因素 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| OR（95%CI） | P值 | OR（95%CI） | P值 | ||
| 年龄 | 1.049（1.007~1.092） | 0.022 | |||
| APACHEⅡ评分 | 1.194（1.088~1.310） | <0.001 | 1.153（1.035~1.284） | 0.010 | |
| SII | 1.000（1.000~1.000） | 0.918 | 0.998（0.996~1.000） | 0.020 | |
| NLR | 1.032（0.967~1.102） | 0.344 | |||
| SIRI | 1.066（1.008~1.127） | 0.025 | 1.274（1.029~1.578） | 0.026 | |
| PLR | 1.000（0.996~1.003） | 0.818 | 1.019（1.004~1.034） | 0.010 | |
| 白蛋白 | 0.895（0.821~0.977） | 0.013 | |||
| 血清肌酐 | 1.055（1.018~1.092） | 0.003 | |||
| TyG指数 | 0.732（0.540~0.991） | 0.044 | |||
| 血淀粉酶 | 1.001（1.000~1.002） | 0.002 | |||
| 总胆固醇 | 0.916（0.851~0.987） | 0.021 | |||
| D-二聚体 | 1.001（1.000~1.001） | 0.021 | |||
| 血钙 | 0.075（0.013~0.450） | 0.005 | 0.049（0.003~0.831） | 0.037 | |
表5 SAP合并AKI影响因素分析的变量赋值情况 |
| 变 量 | 变量赋值 |
|---|---|
| APACHEⅡ评分 | 连续数值 |
| SII | 连续数值 |
| SIRI | 连续数值 |
| PLR | 连续数值 |
| 血钙 | 连续数值 |
| AKI | 否=0，是=1 |
四、相关因素对SAP并发AKI的诊断价值
构建ROC曲线进一步分析D0时APACHEⅡ评分、SIRI指数、SII指数、PLR指数、血钙水平对SAP患者并发AKI的诊断价值。结果显示，除血清肌酐外，APACHEⅡ评分、SIRI、血钙水平对SAP患者并发AKI有一定的诊断价值，其中APACHEⅡ评分的AUC为0.880（95% CI 0.787~0.974，截断值11.50分），SIRI指数的AUC为0.662（95% CI 0.521~0.804，截断值10.89），血钙的AUC为0.754（95% CI 0.627~0.881，截断值 2.07 mmol/L），P < 0.05；利用Logistic回归模型建立联合检测的预测公式Logit P，APACHEⅡ评分、SIRI、血钙联合血清肌酐可进一步提高这些指标对于SAP患者并发AKI的诊断价值，其中血清肌酐+血钙（Logit P = 0.061×血清肌酐-2.792×血钙-0.240）的AUC最大，达0.968（95% CI 0.927~1.009），P < 0.05。见图1、表6。
表6 相关因素对SAP并发AKI的诊断价值 |
| 因 素 | AUC | AUC 95% CI | P值 | 截断值或联合公式 | 灵敏度 | 特异度 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| APACHEⅡ | 0.880 | 0.787~0.974 | <0.001 | >11.50 | 0.913 | 0.738 |
| SII | 0.531 | 0.385~0.677 | 0.682 | >1 230.00 | 0.913 | 0.302 |
| SIRI | 0.662 | 0.521~0.804 | 0.031 | >10.89 | 0.609 | 0.721 |
| PLR | 0.574 | 0.420~0.728 | 0.326 | >231.50 | 0.435 | 0.837 |
| 血钙 | 0.754 | 0.627~0.881 | <0.001 | <2.07 | 0.870 | 0.595 |
| 血清肌酐 | 0.951 | 0.889~1.000 | <0.001 | >97.50 | 0.870 | 1.000 |
| 血清肌酐+SIRI | 0.964 | 0.916~1.000 | <0.001 | Logit P = 0.106×SIRI+0.054×血清肌酐-6.668 | 0.870 | 0.977 |
| 血清肌酐+APACHEⅡ | 0.948 | 0.878~1.000 | <0.001 | Logit P = 0.061×APACHEⅡ+0.049×血清肌酐-5.831 | 0.870 | 1.000 |
| 血清肌酐+血钙 | 0.969 | 0.929~1.000 | <0.001 | Logit P = 0.061×血清肌酐-2.792×血钙-0.240 | 0.913 | 0.929 |
讨论
急性胰腺炎是一种病程长短和严重程度不一致的急腹症。AKI是SAP最常见的器官功能损伤之一，当患者肾损伤进展至需要肾脏替代治疗时，病死率高达75%[2]。然而SAP和AKI共存时的临床特征常无法精准识别，易导致治疗延误而增加病死率。血清肌酐是临床实践中诊断AKI的常见指标，其水平除了受肾功能影响外，还受患者年龄、性别、肌肉质量和水合状态的影响[9]。因此，研究者需要筛选出兼具灵敏度和特异度的生物标志物，进而对SAP患者是否会并发AKI进行及时、有效的识别，最终达到改善这些患者预后的目的。本研究分析了几种炎症相关指数和血清学标志物与SAP并发AKI间的关系，结果显示APACHEⅡ评分、SII、SIRI、PLR以及血钙水平等指标对于早期识别SAP患者并发AKI具有一定的价值，特别是与血清肌酐联合可以精确地诊断AKI，为临床诊治此类患者提供新的依据。
SAP的病理生理过程复杂，可大致归结为局部炎症、全身炎症反应和多器官功能障碍三个阶段。多种炎症介质导致肾小管上皮细胞内的线粒体出现结构、功能障碍并引起肾脏微循环损伤，进而影响呼吸链的功能和细胞内ATP产生，最终导致肾衰竭[10]。近期研究显示，SII、SIRI、NLR、PLR是预测全身炎症的生物标志物，可以通过公式计算评估相关疾病的发展和预后[11]。SII、SIRI 和PLR最初用于评估恶性肿瘤患者的预后，NLR指数与冠状动脉硬化风险增加有关[12]。有学者分别研究SII和PLR与AMI患者行PCI治疗后并发AKI的关系，结果显示这两种指数均为疾病发生的独立危险因素[9,13]。另有研究者发现，PLR、SII、SIRI可用于早期诊断糖尿病肾病，并对急性胰腺炎严重程度有一定的预测价值[3,14 -15]。由此提示，上述炎症指标可能在SAP合并AKI的诊断中起重要作用，本研究则通过简单回顾SAP人群的临床特征，分析新型炎症指标对SAP并发AKI的预测价值。
本研究逐步回归分析结果显示，SII、SIRI、PLR是SAP患者并发AKI的影响因素，其中AKI组的SIRI、PLR高于非AKI组，而SII指数低于非AKI组。SIRI和SII均涉及中性粒细胞，PLR和SII均涉及血小板，但SIRI和PLR为SAP患者并发AKI的危险因素，SII指数为保护因素，这或许与中性粒细胞胞外诱捕网（NET）的功能和血小板作用状态有关。中性粒细胞是外周血中数量最多的白细胞，在宿主防御中起着重要的作用。其防御功能主要有两个途径：一是通过吞噬作用直接吞噬入侵的病原体；二是在中性粒细胞凋亡后形成NET达到杀伤效果[16]。2004年Brinkmann等[17]报道，NET能有效捕获病原体，降低脓毒症患者病死率。近年的研究表明，NET可引起急性胰腺炎患者血管内血栓形成和微循环障碍，最终导致AKI[18]。因此，NET的生成在SAP中是一把双刃剑，其无论功能失调还是过度释放均会导致组织损伤。此外，持续的血小板活化可放大炎症反应，促进内皮功能障碍和多器官功能衰竭的发展；而血小板减少则表明机体可能处于严重感染或骨髓抑制状态，与预后不良有关。中性粒细胞和血小板数量共同决定SII水平，最终导致出现不同于另外两个炎症指标的统计结果。ROC曲线分析结果显示，SIRI对SAP患者并发AKI具有诊断价值，联合血清肌酐后的诊断效能进一步提高。这或许与SIRI同时涉及中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞有关，相较于其他炎症指标更能体现免疫炎症反应。
APACHEⅡ评分包括急性生理学、慢性健康评价以及年龄评价，因其快速性和准确性被广泛应用于ICU。目前，APACHEⅡ评分在临床上用于预测ICU中SAP患者的预后，尚无相关研究计算该评分对SAP患者并发AKI的预测价值[19]。本研究显示，合并AKI的患者APACHEⅡ评分高于未合并者，且该指标为AKI发生的危险因素之一。
研究发现，低钙血症常见于急性出血坏死性胰腺炎。急性胰腺炎时脂肪酶被激活释放，分解脂肪并释放出大量的脂肪酸，后者和血清钙结合，导致低钙血症[20]。Chen等[21]进行的一项前瞻性观察性研究显示，低钙血症是急性胰腺炎并发 AKI的独立危险因素，且当血钙水平<1.94 mmol/L时可作为急性胰腺炎并发 AKI的预测指标。本研究发现，AKI组的血钙水平低于非AKI组，D-二聚体水平高于非AKI组，这可能与SAP并发AKI时凝血功能障碍有关。随着疾病进展，患者因微循环障碍导致全身血液呈现高凝状态，而钙离子作为凝血因子Ⅳ参与凝血被大量消耗，因此AKI组血钙水平低，而D-二聚体水平高。此外，本研究ROC曲线分析结果显示，低钙血症是SAP并发AKI的独立危险因素，且血钙对SAP患者并发AKI具有诊断价值，这与Chen等的研究结果一致。
已有研究表明，糖尿病会增加AKI的易感性，高血糖使肾脏内氧合减少、血管损伤加重、炎症反应增强[22]。然而本研究显示，非AKI组糖尿病患者比例高于AKI，与既往的研究结论相悖，这可能与糖尿病患者长期服用糖尿病治疗药物有一定的关联。以钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂为例，该药物降低肾近端小管的糖酵解率，引起NOD样受体热蛋白结构域蛋白3（NLRP3）等炎性小体的下调，抑制了氧化应激，减少肾小管细胞内活性氧的产生；同时哺乳动物雷帕霉素靶蛋白1（mTORC1）信号被抑制，腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK） /沉默信息调节因子1（SIRT1）信号通路被激活，自噬得以恢复，并促进线粒体生物发生，从而降低患者发生AKI的风险[11]。
综上所述，SIRI、PLR、SII、APACHEⅡ评分、血钙水平是SAP并发AKI的影响因素，SIRI、APACHEⅡ评分和血钙水平对SAP患者并发AKI具有诊断价值，联合血清肌酐诊断效能可得到进一步提高，临床医师应动态监测相关指标进行病情评估，制定合理的诊疗计划，有效阻止急性胰腺炎患者向AKI发展。本研究有几个潜在的局限性：①小样本、单中心回顾性研究，不能完全排除残余混杂因素。因此，需要扩大样本量并进行前瞻性研究来改善当前结论。②本研究未分析SAP患者的病死率，因为当前无法获得患者出院后的生存情况。③部分患者入院时已并发AKI，所获得的数据缺乏有效性，需要从其他渠道获得最初就诊时的临床资料。今后还需扩大样本量，延长随访期，进一步验证研究结论。