随着临床诊断与检测技术的提高，肾恶性肿瘤的检出率也逐渐攀升[1]。对于肾恶性肿瘤，可根据患者病情选择保留肾单位肾部分切除术或者根治性肾癌切除术，而绝大多数患者期望仅切除肿瘤并非全部肾脏，但是这种诉求要考虑切除后确保肾功能不受影响，需要对患者肿瘤分期及全身整体情况进行详细评估，以防造成患者术后肾功能难以恢复。一般对于早期肾恶性肿瘤直径不超过10 cm，未出现淋巴结及远处脏器的转移，临床上倾向于行肾部分切除术[2]。但是行肾部分切除术后会造成急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），这可能与肾脏储备不足、肿瘤体积、术中出血、热缺血时间等多种因素有关[3-4]。为了早期识别肾恶性肿瘤患者肾部分切除术后出现AKI的影响因素，积极保护肾功能，以降低AKI发生率，本研究收集了接受肾部分切除术的肾恶性肿瘤患者临床资料，并对相关因素进行探索，现报道如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象
回顾性收集2013年1月至2023年1月在青岛市市立医院确诊肾肿瘤并行机器人或者腹腔镜下肾部分切除术患者。纳入标准：①术前检查中，临床T分期为T2a或以下，且未发现盆腔淋巴结增大或可疑转移灶，未接受术前新辅助治疗（放射治疗、化学治疗、免疫治疗等）;②行达芬奇机器人辅助或常规腹腔镜下肾部分切除术，并由能熟练完成手术的副主任医师或以上级别职称者完成手术;③临床及随访资料完整;④术后病理显示为透明细胞癌、乳头状细胞癌、嫌色细胞癌、囊性细胞癌、嗜酸性细胞癌等。排除标准：①术后病理活组织检查（活检）示静脉癌栓、切缘阳性、侵犯脉管等预后不佳患者;②术前诊断为AKI的患者;③术前存在孤立肾、双侧肾肿瘤、慢性肾脏病、单侧或者双侧肾功能不全、既往服用肾脏毒性药物、有肾脏手术史等患者。本研究经青岛市市立医院伦理委员会批准（批件号：2023临审字第144号），在收集数据前已征得患者本人及家属同意，并签署知情同意书。
1.2 资料收集
收集入组患者的以下资料：①一般信息，包括年龄、性别、身高、体质量、是否患有高血压或糖尿病、肿瘤体积等;②手术及治疗相关数据，包括手术时间、手术方式、手术入路（达芬奇机器人辅助或常规腹腔镜）、热缺血时间、出血量、胃肠恢复时间（以术后肛门排气为准）、引流管拔出时间、住院时间;③ 临床评分、分期和病理类型，包括R.E.N.A.L.评分[5]、临床T分期、病理类型;④ 实验室及辅助检查结果，包括术前48 h内血清肌酐、血尿素氮和血红蛋白变化值等，变化值指术前2天与手术当天清晨检测结果的差值。
1.3 AKI诊断、分级标准及分组
1.4 统计学方法
采用SPSS 26.0处理数据。符合正态分布的计量资料以$\bar{x}\pm s$表示，多组间比较用单因素方差分析，两两比较用LSD-t法;不符合正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较用Kruskal- Wallis秩和检验。计数资料以频数表示，组间比较用χ 2检验，两两比较用卡方分割法，对上述单因素分析有统计学意义的变量计算方差膨胀系数（variance inflation factor，VIF），通过消除变量共线性后确保VIF值小于5，采用无序多分类Logistic回归模型进行多因素分析，应用受试者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析得出的影响因素对预测肾部分切除术后发生AKI的效能。总体比较检验水准为双侧0.05，两两比较检验水准为0.017。
2 结果
2.1 肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术后发生AKI的单因素分析
共收集病例624例，纳入符合筛选标准503例。其中，非AKI 患者（非AKI组）378例（75.1%），AKI 1期患者（AKI 1期组）83例（16.5%），AKI 2期患者（AKI 2期组）42例（8.3%），无AKI 3期患者。3组患者的年龄、性别、体质量指数（body mass index，BMI）、患高血压或糖尿病患者比例、肿瘤体积、临床T分期、R.E.N.A.L.评分、热缺血时间、出血量、术前48 h内血清肌酐和血尿素氮变化值在组间比较差异均有统计学意义（P均<0.05），见表1。
表1 肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术后发生AKI的单因素分析Table 1 Univariate analysis of AKI occurrence in patients with renal malignant tumors undergoing partial nephrectomy |
| 项 目 | 非AKI组（n=378） | AKI 1期组（n=83） | AKI 2期组（n=42） | χ 2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄（> 60岁）/n（%） | 183（48.4） | 17（20.5）a | 14（33.3） | 23.311 | <0.001 |
| 男性/n（%） | 230（60.8） | 66（79.5）a | 14（33.3）ab | 25.550 | <0.001 |
| BMI（> 25 kg/m2）/n（%） | 107（28.3） | 63（75.9）a | 23（54.8）ab | 70.406 | <0.001 |
| 高血压/n（%） | 71（18.8） | 54（65.1）a | 16（38.1）ab | 74.546 | <0.001 |
| 糖尿病/n（%） | 66（17.4） | 67（80.7）a | 15（35.7）ab | 132.035 | <0.001 |
| 肿瘤体积（> 50 cm3）/n（%） | 126（33.3） | 52（62.7）a | 31（73.8）a | 43.722 | <0.001 |
| 肿瘤位置/n（%） | 2.810 | 0.245 | |||
| 左 | 160（42.3） | 29（34.9） | 21（50.0） | ||
| 右 | 218（57.7） | 54（65.1） | 21（50.0） | ||
| 临床T分期/n（%） | 23.157 | <0.001 | |||
| T1 | 296（78.3） | 70（84.3） | 20（47.6） | ||
| T2a | 82（21.6） | 13（15.7） | 22（52.4）ab | ||
| R.E.N.A.L.评分（7~12分）/n（%） | 310（82.0） | 62（74.7） | 27（64.3）a | 8.537 | <0.014 |
| 手术方式/n（%） | 4.515 | 0.105 | |||
| 腹腔镜 | 297（78.6） | 72（86.7） | 30（71.4） | ||
| 机器人 | 81（21.4） | 11（13.3） | 12（28.6） | ||
| 热缺血时间（> 0.5 h）/n（%） | 137（36.2） | 51（61.4）a | 29（69.0）a | 30.161 | <0.001 |
| 手术时间/h | 2.24±0.21 | 2.43±0.46 | 3.11±0.71 | 1.061 | 0.105 |
| 出血量/mL | 150（130，175） | 200（185，250）a | 325（270，350）ab | 20.548 | <0.001 |
| 术前48 h内变化值 | |||||
| 血清肌酐/（μmol/L） | 19.27±10.67 | 39.88±15.12a | 67.33±26.34ab | 21.407 | <0.001 |
| 血尿素氮/（mmol/L） | 1.37±1.26 | 1.84±1.53a | 2.65±2.95ab | 11.113 | <0.001 |
| 血红蛋白/（g/L） | 15.63±7.65 | 19.19±10.23 | 24.17±15.23 | 2.329 | 0.265 |
注： 与非AKI组比较， aP < 0.017; 与AKI 1期组比较， bP < 0.017。 |
2.2 肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术后发生AKI的多因素Logistic回归分析
将单因素分析中差异有统计学意义的因素用线性回归共线性分析，将存在变量共线性的变量通过删减等方式消除共线性后行VIF检验，确保VIF值小于5再纳入无序多分类Logistic回归分析。以非AKI组为参照，BMI、高血压、糖尿病、术前48 h内血清肌酐变化值、肿瘤体积、热缺血时间均为肾部分切除术后发生AKI 的影响因素;性别、患高血压或糖尿病患者比例、R.E.N.A.L.评分、术前48 h内血清肌酐变化值、肿瘤体积、热缺血时间、BMI是肾部分切除术后发生AKI 2期的影响因素（P均< 0.05）。见表2。
表2 肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术后发生AKI的无序多分类Logistic回归分析Table 2 Multinomial Logistic regression analysis of AKI in patients with renal malignant tumors undergoing partial nephrectomy |
| 影响因素 | AKI | AKI 2期 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| OR（95%CI） | P值 | OR（95%CI） | P值 | ||
| 性别（男） | 3.210（2.319~4.021） | 0.271 | 3.823（3.142~4.536） | 0.032 | |
| 高血压（是） | 4.339（2.072~6.335） | <0.001 | 4.766（2.112~6.992） | <0.001 | |
| 糖尿病（是） | 3.211（1.072~5.364） | <0.001 | 3.852（2.423~5.245） | <0.001 | |
| BMI（> 25 kg/m2） | 2.362（1.883~2.903） | <0.001 | 3.442（3.227~3.678） | <0.001 | |
| 肿瘤体积（> 50 cm3） | 3.452（2.182~4.803） | <0.001 | 4.672（3.172~6.015） | <0.001 | |
| R.E.N.A.L.评分（7~12分） | 3.117（2.021~4.107） | 0.719 | 4.119（2.336~6.978） | <0.001 | |
| 出血量 | 2.553（1.427~3.611） | 0.381 | 2.613（1.991~3.372） | 0.572 | |
| 热缺血时间（> 0.5 h） | 2.642（1.240~4.042） | <0.001 | 3.245（1.125~5.337） | <0.001 | |
| 术前48 h内血清肌酐变化值 | 5.673（4.246~7.013） | <0.001 | 8.328（2.967~14.034） | <0.001 | |
| 术前48 h内血尿素氮变化值 | 1.024（0.993~1.231） | 0.501 | 1.112（1.092~1.317） | 0.921 | |
注： 具体赋值如下， 非AKI为0、 AKI 1期为1、 AKI 2期为2， 女为0、 男为1， 高血压否为0、 是为1， 糖尿病否为0、 是为1， R.E.N.A.L.评分0~6分为0、 7~12分为1， 肿瘤体积 ≤ 50 cm3为0、 > 50 cm3为1， BMI≤25 kg/m2为0、 > 25 kg/m2为1， 热缺血时间 ≤0.5 h为0， > 0.5 h为1， 其余变量以实际值纳入。 |
2.3 肾部分切除术前48 h内血清肌酐变化值对AKI和AKI 2期发生的预测价值
ROC曲线分析结果显示，AKI和AKI 2期截断值分别为23.29、39.88 mmol/L，约登指数分别为0.823、0.891，灵敏度分别为98.1%、99.8%，特异度分别为81.3%、89.6%，曲线下面积分别为0.969、0.974（P均< 0.001）。见图1。
图1 肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术前48 h内血清肌酐变化值预测AKI和AKI 2期的ROC曲线注： A为肾部分切除术患者术前48 h内血清肌酐变化值出现AKI预测的ROC曲线 （非AKI vs. AKI 1期+AKI 2期）;B为肾部分切除术患者术前48 h内血清肌酐变化值出现AKI 2期预测的ROC曲线（非AKI+AKI 1期 vs. AKI 2期）。 Figure 1 The ROC curve of changes in serum creatinine levels during 48 hours before partial nephrectomy in patients with renal malignancies for predicting AKI and stage 2 AKI |
3 讨论
本研究显示，男性是肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术后发生AKI 2期的危险因素，AKI 2期的OR值为3.823，说明男性发生AKI 2期的风险高于女性。这可能与男性患者体内的糖皮质激素、醛固酮等多种活性激素对水的排出作用降低了肾前有效循环血量，影响短期肾功能有关。范春玲等[3]研究也表明女性的易患风险比男性低，可能与雌激素激活了相关抑制肾血管收缩的酶或激素以及抑制交感系统功能，而对肾脏的急性损伤起到了保护作用有关，Bravi等[7]和Zhang等[8]也报道了类似的研究结果。但他们的研究未能确定性别对AKI具体分级的影响。本研究中性别是AKI 2期的影响因素，至于具体的影响机制需进一步研究。所以，有必要在肾部分切除术前检测患者体内雌激素、醛固酮和糖皮质激素等水平，从而预测患者发生AKI的风险，并据此制定有效的预防策略。
既往研究证明高血压是肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术后发生AKI的危险因素[3]，本研究结果与之一致。高血压患者在术后发生AKI的风险高于非高血压患者，本研究中AKI、AKI 2期相应OR值分别为4.339和4.766。高血压会造成肾小球滤过功能下降、肾小动脉收缩，进一步使肾小球内压力增高、肾小球毛细血管损伤和硬化、肾脏血管收缩和狭窄，肾脏将无法有效清除体内代谢产物，继而尿液中蛋白质和尿酸等物质异常增加。高血压还会降低肾脏的血流量和氧供，缺血和低氧的环境致使肾组织纤维化和微血管病变。上述病理及生理变化更易导致AKI的出现及加重，术前血压的监测是预防AKI的必要手段。
本研究显示，糖尿病是肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术后发生AKI的危险因素。糖尿病患者的发生风险高于非糖尿病患者，AKI、AKI 2期OR值分别为3.211和3.852。糖尿病引起AKI的原因是肾小球高滤过、高灌注，造成肾小球基膜增厚，肾小球内系膜改变，引起了肾脏结构的破坏。出现的代谢紊乱如氧化应激、多元醇通路代谢激活、晚期的糖基化终末产物形成、蛋白激酶活化等，进一步加速AKI的进展。张超等[2]研究表明，术前GHbA1c>7%时AKI发生风险显著增加，但是未能证明两者之间具体的关系。糖尿病是肾部分切除术后发生AKI的危险因素，具体的作用机制还需进一步验证。本研究结果提示，术前患者的血糖检测结果也是值得临床医师关注的指标之一。
本研究显示，肿瘤体积是肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术后发生AKI的影响因素。在AKI、AKI 2期肿瘤体积（> 50 cm3）的OR值相应为3.452和4.672。肿瘤体积与R.E.N.A.L.评分有一定关联，因为R.E.N.A.L.评分评估内容包含肿瘤体积，至于具体关联性还需进一步探索。Suer等[12]表明肿瘤体积决定着手术的切除范围，切除体积越大，损失的肾组织越多，造成短期肾性肾功能不全。为了确保手术成功并最大限度地保留正常肾脏组织，术前对患者肿瘤体积的准确评估至关重要。术中，精细的操作技术是关键，它可以帮助在确保足够切缘的同时减少对正常组织的损伤。此外，术后的恰当护理和合理使用血管活性药物对于促进肾功能的恢复也至关重要。
本研究显示，R.E.N.A.L.评分是肾恶性肿瘤行部分切除术后发生AKI 2期的影响因素。AKI 2期R.E.N.A.L.评分（7~12分）的OR值为4.119，说明R.E.N.A.L.评分高者发生AKI 2期风险升高。R.E.N.A.L.评分在肾部分切除术后发生AKI 2期患者中明显升高可能与肿瘤体积、外凸率、距集合系统距离、腹背侧关系、肾上下级关系有关，也与术中切除肾组织的大小、损伤肾集合系统的程度等多种因素密不可分[13]。各个影响因素的具体作用需要进一步探究。Ishiyama等[14]和Makevičius等[15]研究表明，R.E.N.A.L.评分越高代表肾脏功能延迟恢复时间越长。本研究仅显示R.E.N.A.L.评分越高则发生AKI的风险越大，至于延迟恢复时间的长短尚有待研究。手术医师需要根据患者术前影像学检查，制定详细手术方案，尽量减少对患者术后肾功能的影响。
本研究中，热缺血时间是肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术后发生AKI的影响因素。在AKI、AKI 2期热缺血时间（> 0.5 h）的OR值分别为2.642和3.245。既往的研究表明，阻断过程中会造成各种炎性因子水平升高，减少肾血灌注量，诱发肾小管炎症、坏死，再次血液灌注时，产生氧化应激损伤可加剧肾脏缺血并损伤肾功能[16⇓⇓-19]。Yang等[20]和Rosiello等[21]报道，术中控制热缺血时间在25 min以内，对于减少AKI的发生有所帮助。本研究表明热缺血时间在20 min以内对于降低术后AKI发生率有重要意义。热缺血时间越短，患者术后肾功能恢复越好，这需要手术医师尽量缩短肿瘤切除的时间[22]。
术前48 h血清肌酐变化值是肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术后发生AKI的影响因素。AKI、AKI 2期的OR值分别为5.673和8.328，即当血清肌酐变化值增加1个单位量，发生AKI或者AKI 2期的风险提高至原先的5.673倍或8.328倍。Martini等[23]的研究也显示血清肌酐升高的幅度越大，肾损伤越严重。另有研究表明，在术中或者术后给予患者晶体液、胶体液的补充能够改善肾功能，避免应用损害肾脏的抗生素或者药物，降低对血清肌酐变化值的影响[24-25]。至于补液具体方案的用量和种类尚需要后续研究确定。血清肌酐的主要功能是评价肾脏功能，当血清肌酐变化幅度越大往往提示肾功能受损[25]。在肾部分切除术围术期要及时测量48 h内血清肌酐变化值，对检测结果异常者及时干预，以降低AKI的发生率。
在单因素分析中，临床T分期与肿瘤体积在组间比较差异有统计学意义，考虑与手术中切除的范围有关。在未有远处转移情况下，如果临床T分期越高，代表瘤体越大，术后保留肾单位将会变少。但是在多因素分析结果中临床T分期并非肾切除术后AKI的影响因素，后续还需扩大样本量进一步研究。
本研究属于回顾性单中心研究，样本量偏少，难免存在回忆偏倚和选择偏倚，未评估患者术后长期肾功能的变化，纳入的因素后续还需要多中心、大样本量的前瞻性随机对照研究的进一步证实。
综上所述，肾恶性肿瘤患者行肾部分切除术后很可能出现AKI，应重视AKI的影响因素，即高血压、糖尿病、BMI、肿瘤体积、热缺血时间、术前48 h内血清肌酐变化值，应特别关注男性和R.E.N.A.L.评分7~12分的患者。因此手术医师需要做好术前相关准备，选择恰当的手术方案并精准切除肿瘤，重视治疗过程中的液体管理，及时恢复患者肾功能，缩短住院时间，进一步促进患者术后康复。