过敏性鼻炎（allergic rhinitis，AR）及支气管哮喘（bronchial asthma，BA）是最常见的慢性上、下气道炎症性疾病。我国的流行病学研究显示两者的患病率分别高达17.6%和4.2%[1-2]。其中，40%的AR患者同时合并BA[1]，而在BA患者中AR发病率高达80%[3]。这些临床流行病学研究结果间接提示了这两种鼻肺疾病之间存在着密切相关或某些共同的病理生理机制，阐明两者之间的发病关联机制也是当前气道疾病研究的重点方向之一[4⇓-6]。但到目前为止，AR与BA共同发病的机制仍不十分清楚，上-下气道解剖结构相邻，组织学、生理功能及免疫学存在高度一致性，在炎症状态下两者相互影响，这也是目前针对这类常见慢性鼻肺疾病仍采用糖皮质激素和抗组胺药等进行对症治疗为主的根本原因。中医学的“异病同治”是指不同疾病在其发展过程中由于出现了相同的病机，因而可以釆用同一方法治疗的法则。异病可以同治，既不是取决于病因，也非取决于病证，而关键在于辨识不同疾病有无共同的病机。病机相同，才可釆用相同的治法。在病因上，AR和BA的发生系内因和外因共同作用的结果，中医学将两者归为“鼻鼽”和“哮喘病”。从内因看，鼻鼽由肺、脾、肾阳虚和外邪如风寒等引起，哮喘病则因肺、脾、肾功能不足，痰饮留肺所致，外因则包括外邪、异物接触。由此可见，在中医学中，AR和BA病因相似，相互影响，故可采用中医异病同治理念进行治疗。本研究在异病同治的理论指导下，探究了岭南中医方药治疗AR合并BA的效果，为岭南中药在鼻肺异病同治中的应用提供新的临床依据。
1 对象与方法
1.1 研究对象
将2023年4月至2024年9月在中山大学附属第三医院过敏科或中医科门诊就诊的AR合并BA的患者作为研究对象。纳入标准：①年龄在18~75岁；②符合稳定期AR合并BA的诊断且中医辩证为肺脾肾气虚，其中AR的诊断参照《变应性鼻炎诊断和治疗指南》标准[7]，BA的诊断参照《支气管哮喘防治指南》标准[8]。排除标准：①伴有心、肝、肾等系统严重疾病者；②伴有重度慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、肺结核等严重呼吸道疾病者；③对试验药物任何成分过敏或过敏体质者，试验期间需要使用试验药物之外的抗组胺药或白三烯受体拮抗药者；④患有全身免疫性疾病、严重感染、恶性肿瘤、急性冠脉综合征、急性脑卒中者；⑤正在使用其他与AR或BA相关的中成药或中药者。脱落标准：①违反治疗方案，依从性差者；②出现严重不良反应或不良反应不能耐受者；③本人或其家属要求停止试验者；④临床资料不全且无法补充者。所有患者中医证候中医辨证参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》与中华人民共和国国家标准（GB/T16751.2—2021）中医临床诊疗术语[9]。中医辨证由参与疾病诊疗的中高级职称中医医师判定并记录。本研究获我院伦理委员会批准（批件号：中大附三医伦 RG2023-122-01），所有研究对象知情同意。
1.2 方法
本研究设计为随机对照试验。按病例号将患者随机分配到中西医结合组和西药组各70例。西药组使用沙美特罗替卡松粉吸入剂（舒利迭）；中西医结合组使用舒利迭+鼻炎1号方（党参15 g、甘草6 g、柯子10 g、桔梗10 g、细辛3 g、荆芥10 g、熟地15 g、茯苓10 g、桂枝3 g、陈皮6 g、巴戟天6 g、乌梅10 g），每日1剂，分2次服用。该方由温肺止流丹合金贵肾气丸化裁而来，在中山大学附属第三医院中医门诊中被广泛用于AR及BA患者。口服中药由医院药房统一提供中草药饮片并代煎水剂服务，每日1剂，分2次服用。2组疗程均为2周。
1.3 疗效评价
使用自制中医证候量表（表1）、鼻炎症状评分（Total Nasal Symptom Score，TNSS）、鼻炎伴随症状评分（Total Non-nasal Symptom Score，TNNSS）、哮喘控制测试评分（Asthma Control Test Score，ACT）评估2组患者治疗前与治疗2周后的情况。其中，中医证候量表每项症状0~3分，无症状0 分、症状较轻1分、症状明显2分、症状严重3分。TNSS分别对打喷嚏、流鼻涕、鼻塞和鼻痒进行评分，每项症状0~3分，无症状0分、症状较轻1分、症状明显且对日常生活造成影响2分、症状严重且对日常生活和睡眠均造成影响3分。TNNSS分别对鼻涕从咽部流过、流泪、鼻腔或眼部痒、鼻腔或口腔上颚部疼痛、头痛进行评分，无症状为0分，有症状为1分。ACT 20~25分为BA控制理想，16~20分为BA控制一般，5~15分为BA控制差。
表1 中医证候量表Table 1 Traditional Chinese Medicine（TCM）Syndrome Scale |
| 症 状 | 症状评分（主症） | |||
|---|---|---|---|---|
| 无（0分） | 轻度（1分） | 中度（2分） | 重度（3分） | |
| 鼻痒 | 间断 | 蚁行感，但能忍受 | 蚁行感，难于忍受 | |
| 鼻塞 | 偶有 | 间歇或交互性 | 几乎全日用口呼吸 | |
| 头痛 | 头额、眉棱骨轻微痛 | 头昏重或头闷痛 | 头痛剧烈 | |
| 望鼻甲黏膜色 | 苍白 | 苍白或灰白 | 赤红 | |
| 望鼻甲黏膜形 | 不充血、无水肿 | 肿大光滑 | 充血、水肿明显 | |
| 望涕色 | 清涕 | 白涕 | 黄浓或黄绿涕 | |
| 望涕质 | 稀薄涕 | 少量黏涕 | 黏稠涕 | |
| 喷嚏 | 劳累后出现 | 喷嚏声微 | 喷嚏声重 | |
| 嗅觉减退 | 轻微减退 | 尚可闻到 | 不能闻到 | |
| 咽痒 | 间断性，程度轻 | 较频繁，尚可忍受 | 时刻咽痒，难忍 | |
| 咳嗽 | 间断咳嗽 | 频繁咳嗽 | 昼夜频繁咳嗽 | |
| 咳痰 | 较清晰，易咳 | 较黏稠，色黄或白 | 色黄，质黏，难咳 | |
| 自汗恶风 | 偶有 | 轻微 | 经常 | |
| 乏力 | 偶有 | 轻微 | 经常 | |
| 形寒肢冷 | 偶有 | 轻微 | 经常 | |
除上述量表外，同时检测2组患者的免疫功能指标及炎症指标。于治疗前、治疗2周后采集患者的空腹静脉血，采用散射比浊法测定IgA、IgG、IgE水平，采用ELASA测定IL-6、IL-10、IL-17水平。
1.4 药物安全性
统计2组服药期间心悸、声音嘶哑、头痛、皮疹、恶心、呕吐、肝肾功能结果异常等不良反应发生情况。
1.5 统计学方法
采用SPSS 25.0分析数据。样本量计算如下，根据既往文献的研究组和对照组TNSS的均值及标准差，设定界值δ为对照组TNSS均值的15%，2组样本量比值k设定为1，计算出所需样本量为每组62例，设定临床试验脱落率为10%，最终计划2组各纳入70例患者。连续型正态分布资料采用$\bar{x} \pm s$表示，非正态分布资料采用M（P25，P75）表示，分类资料采用n（%）表示。正态分布资料组间比较采用两独立样本t检验，非正态分布资料采用Mann-Whitney U秩和检验，分类资料采用χ 2检验。所有统计检验均为双侧检验，P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料情况
本研究共脱落12例，中西医结合组脱落5例、西药组脱落7例。其中8例患者因违反治疗方案脱落，4例患者因填写临床资料不全且无法补充脱落。脱落患者纳入安全性分析，但不纳入疗效统计学分析，故安全性分析共纳入140例患者，疗效分析共纳入128例患者（中西医结合组65例，西药组63例），2组患者一般资料具可比性（P均>0.05）。见表2。
表2 中西医结合组与西药组一般资料比较Table 2 Comparison of general data between TCM combine with Western Medicine group and Western Medicine group |
| 项 目 | 中西医结合组（n=65） | 西药组（n=63） | t/ χ 2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁 | 26.1±4.7 | 26.6±5.0 | 0.636 | 0.526 |
| 性别/n（%） | 0.031 | 0.860 | ||
| 男 | 32（49.2） | 32（50.8） | ||
| 女 | 33（50.8） | 31（49.2） | ||
| 病程/n（%） | 0.125 | 0.724 | ||
| ≤2年 | 34（52.3） | 30（47.6） | ||
| >2年 | 31（47.7） | 33（52.4） | ||
| 食物过敏史/n（%） | 0.094 | 0.759 | ||
| 有 | 13（20.0） | 15（23.8） | ||
| 无 | 52（80.0） | 48（76.2） |
2.2 疗效评价
治疗前2组中医证候量表评分、TNSS、TNNSS、ACT具可比性（P均> 0.05）。中西医结合组治疗后中医证候量表评分、TNSS、TNNSS均低于西药组，中西医结合组治疗后ACT高于西药组（P均< 0.05）。中西医结合组中医证候量表评分、TNSS、TNNSS、ACT改善程度均优于西药组（P均< 0.05）。见表3。
表3 中西医结合组与西药组中医证候量表评分、TNSS、TNNSS和ACT比较Table 3 Comparison of TCM syndrome scale, TNSS, TNNSS and ACT between TCM combine with Western Medicine group and Western Medicine group |
| 量 表 | 中西医结合组（n=65） | 西药组（n=63） | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 中医证候量表评分/分 | ||||
| 治疗前 | 24（22，27） | 25（22，26） | 0.249 | 0.803 |
| 治疗后 | 10（8，12） | 14（12，15） | 6.608 | <0.001 |
| 治疗前与治疗后差异 | -15（-17，13） | -11（-12，10） | 7.170 | <0.001 |
| TNSS/分 | ||||
| 治疗前 | 8（7，9） | 8（7，9） | 0.095 | 0.924 |
| 治疗后 | 3（1，3） | 4（3，5） | 5.702 | <0.001 |
| 治疗前与治疗后差异 | -5（-6，4） | -4（-4，3） | 5.659 | <0.001 |
| TNNSS/分 | ||||
| 治疗前 | 2（2，3） | 2（2，3） | 0.005 | 0.996 |
| 治疗后 | 1（1，2） | 2（1，2） | 3.435 | 0.001 |
| 治疗前与治疗后差异 | -1（-2，1） | -1（-1，0） | 2.610 | 0.009 |
| ACT/分 | ||||
| 治疗前 | 14（12，17） | 15（13，17） | -0.729 | 0.466 |
| 治疗后 | 21（19，23） | 19（16，20） | -5.072 | <0.001 |
| 治疗前与治疗后差异 | 6（3.5，9.5） | 4（1，5） | -9.502 | <0.001 |
治疗后，2组IgA、IgG水平均高于治疗前，IgE水平均低于治疗前；中西医结合组的IgA、IgG水平均高于西药组，IgE低于西药组（P均< 0.05）。治疗后，2组IL-10水平均高于治疗前，IL-6及IL-17水平均低于治疗前；中西医结合组患者的IL-10水平高于西药组， IL-6及IL-17水平均低于西药组（P均< 0.05）。见表4。
表4 中西医结合组与西药组治疗前后免疫功能指标与炎症指标水平比较Table 4 Comparison of immune function indexes and inflammatory indexes before and after treatment between the TCM combined with Western Medicine group and the Western Medicine group |
| 项 目 | IgE/(IU/mL) | IgA/(g/L) | IgG/(g/L) | IL-6/（pg/mL) | IL-10/（pg/mL) | IL-17/（pg/mL) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 中西医结合组（n=65） | ||||||
| 治疗前 | 225.37±53.18 | 1.06±0.12 | 8.35±0.41 | 7.16±1.23 | 4.56±1.53 | 5.46±1.27 |
| 治疗后 | 115.85±36.54 | 2.25±0.25 | 12.78±0.27 | 2.87±1.02 | 9.12±2.37 | 2.36±0.62 |
| t值 | 16.341 | -36.833 | -81.181 | 20.098 | -12.800 | 17.890 |
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
| 西药组（n=63） | ||||||
| 治疗前 | 226.43±48.15 | 1.02±0.59 | 8.28±0.52 | 7.07±3.31 | 4.43±2.03 | 5.37±1.58 |
| 治疗后 | 127.32±18.98 | 1.99±0.53 | 11.27±0.63 | 4.32±2.36 | 7.25±1.25 | 3.16±1.25 |
| t值 | 13.930 | -7.715 | -29.982 | 3.626 | -11.280 | 9.079 |
| P值 | <0.001 | <0.010 | <0.010 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
| 2组治疗前比较 | ||||||
| t值 | 0.171 | 0.034 | 1.567 | 1.759 | 0.073 | -0.157 |
| P值 | 0.865 | 0.973 | 0.120 | 0.081 | 0.942 | 0.876 |
| 2组治疗后比较 | ||||||
| t值 | -2.633 | 4.719 | 14.645 | -3.666 | 4.501 | -4.617 |
| P值 | 0.010 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
2.3 药物安全性
未观察到有患者发生2种或以上并发症，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P = 0.753）。见表5。
表5 中西医结合组与西药组不良反应比较 n（%）Table 5 Comparison of adverse reaction between TCM combine with Western Medicine group and Western Medicine group |
| 组 别 | 心悸 | 声音嘶哑 | 头痛 | 皮疹 | 恶心 | 呕吐 | 肝肾功能检查结果异常 | 总不良事件发生率 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 中西医结合组（n=70） | 1（1.43） | 1（1.43） | 1（1.43） | 0（0） | 1（1.43） | 1（1.43） | 1（1.43） | 6（8.57） |
| 西药组（n=70） | 1（1.43） | 1（1.43） | 0（0） | 1（1.43） | 1（1.43） | 0（0） | 1（1.43） | 5（7.14） |
3 讨论
虽然异病同治的中医指导思想历史悠久，但随着科学技术的发展，现代中医学也越来越重视通过临床研究验证基于异病同治中医指导思想的方药对鼻肺疾病以及其他全身疾病的疗效。目前，中药针对AR和BA的异病同治有一些报道，代慧敏[10]采用随机对照单盲方法观察了脱敏平喘颗粒治疗中医辨证分型符合肺热证的 AR、BA 及AR合并BA的疗效，对照组采用吸入布地奈德福莫特罗粉（信必可都保）和口服孟鲁司特钠颗粒（顺尔宁）治疗，治疗组在对照组基础上采用脱敏平喘颗粒治疗，结果显示对照组总有效率为 73.08%，治疗组为 92.86%，治疗组的疗效优于对照组。马红等[11]认为该AR和BA的发病机制主要为肺脾两虚，内有伏饮，又因风寒之邪外袭，引动伏饮，循经上犯鼻窍，故他们采用自拟苏辛脱敏汤治疗咳嗽变异性BA伴AR发作期患者，对照组采用氨茶碱加酮替芬配合呋麻滴鼻液滴鼻治疗，结果显示，苏辛脱敏汤治疗组的BA总有效率和AR总控制率均高于对照组。本研究团队参考既往研究对AR合并BA本虚标实的中医基本病机，同时结合岭南地区独特的气候特点、地理环境以及生活膳食习性（该地区的患者常常形成了区域个体以湿热、气虚、阴虚为主的体质类型）[12]，根据异病同治的理念设计了针对AR合并BA且具有岭南特色的方药鼻炎1号方。鼻炎1号方中党参、熟地、巴戟天健脾补肾，桂枝、荆芥及细辛外祛风寒，陈皮、茯苓及桔梗健脾祛痰，诃子与乌梅收敛止咳平喘。在疗效评估方面，根据既往研究将打喷嚏、鼻痒、流鼻涕、乏力等症状按轻重程度制作中医证候量表[13-14]，并使用TNSS、TNNSS、ACT等综合评估。结果显示，中西医结合组中医证候量表评分、TNSS、TNNSS、ACT改善程度均优于西药组，提示中西医结合改善症状和控制病情的效果更佳。药物安全性方面，2组不良反应发生率均较低，不良反应在可控范围内，且2组无明显差异。目前的主流学说认为AR及BA均属于慢性变态反应性疾病，发病主要机制是特异性个体与过敏原相互接触后由IgE介导免疫炎性细胞激活、细胞因子释放等。变态反应中常见的异常炎症因子包括IL-6、IL-10及IL-17。IL-6由单核细胞等释放，可加重BA症状；IL-10能抑制炎症反应，减少过敏反应；IL-17则与气道炎症有关，能增加中性粒细胞的募集和活化。中药治疗AR、BA等慢性鼻肺疾病主要通过调节人体免疫反应来控制气道炎症[15]。史锁芳等[16]用益气祛风、宣痹化饮的复方治疗取得良好效果。这种中药复方能减少BA模型中的嗜酸性粒细胞数量，抑制炎症信号通路，降低IL-27、Th2细胞因子等炎性介质水平，有效控制气道炎症[17⇓⇓-20]。本研究结果也显示中西医结合组的免疫功能指标及炎症指标的改善程度均优于西药组。另有研究者发现益肺纳肾汤能减轻气道嗜酸性粒细胞浸润程度，调节机体免疫平衡[21⇓-23]。此外，组学技术和大数据在中医研究中越来越重要[24⇓-26]，这些技术有助于从分子层面理解中医病证，寻找分子标志物，为中医诊断和治疗提供新方法[27⇓-29]。已有研究采用这些技术探究中药治疗慢性阻塞性肺疾病的效果，发现中药可能通过调节脂质代谢和炎症反应等途径发挥作用[30⇓-32]。但目前还没有研究用这些技术探讨鼻肺异病同治的免疫学基础，未来本课题组计划采用转录组学和大数据技术深入研究这一领域。
值得注意的是，针对AR、BA的防治，应该防重于治。除了规避过敏原等诱发因素外，还需要特别注意患者及其直系亲属的体质因素。中医认为特禀质的体质特征常有先天缺陷，或有遗传相关疾病的表现。如先天性、遗传性的生理缺陷，先天性、遗传性疾病，过敏性疾病、原发性免疫缺陷等[33]。既往的研究曾提及特禀质与AR、BA存在明确相关性[34]。有研究者认为特禀质是支气管哮喘的危险体质，并且提出特禀质的危险因素过敏史，家族过敏史与过敏性疾病的发生存在显著相关性[35-36]。父母均是过敏体质，子女约有70%获得过敏体质；单纯母亲过敏体质，其子女有50%的遗传机会；单纯父亲过敏，其子女有30%的遗传概率[37-38]。此外，做好预防的其中一个着力点在于对患者病史、家族史等医疗数据的管理，现今是人工智能的新时代，在医疗数据中挖掘应有的价值需要人工智能的助力[39]。中山大学附属第三医院过敏科和中医科在过敏性疾病临床诊疗中，已逐渐从“治已病”向“治未病”转变，使用云上三院过敏微信小程序收集患者的医疗数据，从预防到治疗，并对患者进行全流程的健康管理。这也迎合了《健康中国2030规划纲要》中提出的总体战略，强调预防为主、关口前移，减少疾病发生的理念。
本研究存在以下不足：第一，未使用盲法，这可能影响疗效评价；第二，对患者的管理未完善，未能及时发现患者没有遵循本研究所要求的治疗方案以及资料漏填、错填的问题，导致一部分病例脱落。但综上所述，本研究结果能够为岭南中医方药联合西药治疗AR合并BA提供有价值的参考。