由于生存环境和生活方式的改变，全球过敏性疾病发病率持续上升，已成为全球第六大疾病，累及30%~40%的人口[1-2]。常见的过敏性疾病包括变应性鼻炎（allergic rhinitis，AR）、过敏性哮喘（allergic asthma，AA）和特应性皮炎（atopic dermatitis，AD），而诱发这些疾病最常见的致敏原即为尘螨（dust mites，DM）[3]。我国大型流行病学调查数据显示，在AR和（或）AA人群中，儿童的过敏原致敏率远高于成人，且在常见的吸入性过敏原中，儿童DM致敏率高达65%[4]。此外，过敏性疾病不仅严重影响儿童的身体健康和生活质量，还对其学业、情绪、行为、社交等方面产生负面影响[5-6]。
变应原特异性免疫治疗（allergen specific imm-unotherapy，AIT）是目前唯一能够改变过敏性疾病自然进程的针对病因的治疗方法，在诱导免疫耐受、改善疾病症状的同时还能够预防新发过敏性疾病[7]。AIT主要的给药形式有2种，即皮下特异性免疫治疗（subcutaneous specific immunotherapy，SCIT）和舌下特异性免疫治疗（sublingual specific immunotherapy，SLIT），均已被证实可以有效地改善过敏性疾病的症状[8-9]。目前，对于哪种AIT用药途径更优的问题尚未达成共识，有限的几项非安慰剂对照研究显示SCIT的疗效更佳，但SLIT的全身不良反应（system reaction，SR）发生率更低[5,10]。在临床工作中，相较于SLIT，SCIT具有在院内治疗的优势，患者在治疗中心留观，给药剂量由专科医师根据患者个体情况确定，由护士规范记录每次注射的具体情况，便于不良反应的及时处理和追踪。因此，SCIT的全过程标准化质量高，更加精准可控。真实世界研究证实，SCIT的依从性显著优于SLIT，且儿童和青少年的SCIT依从性优于成人[11]。但由于在初始治疗阶段患者需要每周返院，增加了不便利性和就诊负担，导致部分患者依从性欠佳，影响了治疗疗效。近年来，医务工作者已经逐渐认识到了这一局限性，并开始探索更优的DM-SCIT方案，目的就是在保证疗效和安全性的同时增加患者的依从性，从而进一步提高疗效。本文就儿童DM-SCIT临床应用方面的研究进展进行综述，以期为治疗提供更充分的临床依据。
1 SCIT基本原理及儿童适用人群
1.1 基本原理和作用机制
SCIT的基本原理是通过皮下注射的方式多次给予患者疾病相关的变应原提取物，并逐步增加剂量至维持剂量，从而诱导机体对该变应原产生免疫耐受，明显减轻甚至消除患者再次接触该变应原时的临床症状[5]。
AIT作用机制复杂，通过多条免疫通路发挥作用，且具体机制尚未完全明了。与其他AIT方式一样，进行SCIT后，注射液所含的变应原会被树突状细胞（dendritic cells，DC）摄取、加工并呈递，同时迁移至局部淋巴结[12]，被初始T细胞识别，诱导T细胞向辅助性T细胞1（T helper cell 1，Th1）转化，进而促进Th1/Th2免疫应答趋于平衡，SCIT还可以诱导调节性T细胞（regular T cell，Treg）的产生，这类细胞能够分泌白介素（interleukin，IL）-10和转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等抗炎细胞因子，并促进调节性B细胞的激活[13]。从而抑制免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E的产生，并促进IgG1、IgG4和IgA的分泌，特别是IgG4，它与IgE有相同的表位，可竞争性结合过敏原，从而预防肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的IgE受体交联，抑制组胺释放和脱颗粒[14-15]，并减少黏液生成、抑制支气管收缩、降低血管通透性，最终缓解过敏症状[16]。
1.2 适应证及禁忌证
首先针对年龄因素，考虑到儿童免疫系统的发育成熟度以及安全性，SCIT通常在5岁以上的患儿中实施[17]。
以DM-SCIT为例，其适应证包括：①轻-中度AA患儿，变应原检测证实DM是其唯一（或2、3种变应原中主要）的变应原，且无法完全避免接触。②中-重度持续性AR患儿，变应原检测证实DM是其唯一（或2、3种变应原中主要）的变应原，且无法完全避免接触。③轻-中度AA合并AR和（或）过敏性结膜炎患儿，变应原检测证实DM是其唯一（或2、3种变应原中主要）的变应原，且无法完全避免接触。④轻-中度AA合并湿疹患儿，变应原检测证实DM是其唯一（或2、3种变应原中主要）的变应原，且无法完全避免接触[18]。
为避免在应用过程中发生严重过敏反应或其他严重不良事件，应严格掌握DM-SCIT禁忌证，包括：①严重的或未被控制的AA[第1秒用力呼气容积（one second forced expiratory volume，FEV1）小于70%预计值]；②应用第4或5级哮喘控制治疗方案仍不能控制症状或肺功能持续降低者；③在免疫治疗期间连续2次发生不明原因严重过敏反应者；④正在使用β受体阻滞剂或血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）治疗者；⑤患有严重的心脑血管疾病、免疫性疾病（包括自身免疫性疾病和免疫缺陷性疾病）、恶性病、慢性感染性疾病者；⑥患者有严重的心理疾病、缺乏依从性或无法理解治疗的风险和局限性[17,19]。
2 DM-SCIT常规方案和优化治疗方案
在常规方案的初始治疗阶段，患者需要每周返院注射，由于其达到维持剂量所需的针次多、时间长，尤其对于儿童患者，皮下注射疼痛、监护人担心耽误学业等原因使常规方案的依从性较差，这是影响疗效的关键因素。为此，DM-SCIT注射方案的优化已成为近10年的研究热点，优化的基本原则包括在保证良好疗效及安全性的基础上，缩短递增时间、减少针次、减少浓度瓶等，目前提出的加速递增方案包括集群治疗、冲击治疗和单一浓度方案。
2.1 常规方案
2.2 集群免疫治疗
集群免疫治疗是指在剂量累加阶段，每周治疗1次，每次注射2~3针，约7~8周达到维持剂量[20]。与常规方案相比，集群免疫治疗方案的剂量累加阶段治疗时间与就诊次数均减少，有利于提高患者治疗依从性。对于其与常规方案治疗间临床疗效与安全性的差异，一项纳入96例持续性AR患者的前瞻性研究显示[24]，在为期1年（52周）的DM-AIT治疗期间，集群组和常规组的每周症状评分以及药物使用评分均持续下降，且在治疗第6周时与常规组比较，集群组的上述指标下降更明显，治疗1年后，2组患者的生活质量评分均显著提高，组间比较差异无统计学意义。在客观检测指标方面，集群组与常规组的皮肤试验指数均显著降低，组间比较差异无统计学意义，2组治疗前后的IgE比值均无显著变化。对于安全性，该研究显示，无论在剂量累加阶段或维持阶段，2组间的局部不良反应（local reaction，LR）的频率、SR的类型及频率均无明显差异，且在1年的免疫治疗过程中均未发生3级或4级不良反应。所有SR均发生在注射后20 min内，并成功治愈。另有一项针对儿童SCIT常规方案与集群免疫治疗方案安全性的研究显示[25]，纳入的84例AR和（或）AA患者，常规组与集群组的局部不良反应的频率、SR的类型及频率均无明显差异，均未发生3级或4级不良反应，且2组间速发型和迟发性不良反应的发生频率和反应类型无明显差异。上述研究结果提示，集群免疫治疗方案与常规方案的疗效和安全性无明显差异，且治疗起效时间早，患者依从性高。
2.3 冲击免疫治疗
2.3.1 一般方案
冲击免疫治疗（rush immunotherapy，RIT）是另一种加速递增方案，在第1~3日内连续多次注射，每隔15~60 min递增1次，可以进一步缩短剂量递增阶段的持续时间。RIT方案的优势主要有以下几点：①具有便利性，患者停止接受常规方案治疗的主要原因之一是频繁就诊带来的不便，而RIT方案大大缩减了就诊次数并减少了注射针次。②使患者更快获益，RIT方案能够更快达到维持剂量，与常规方案相比，能使患者更快获益。③减少剂量错误风险，注射剂量错误是AIT期间SR的主要原因之一，更少的针次意味着更少的错误机会[26]。RIT的缺点除了前期投入较高外，最主要的是其可能与SR的发生风险升高有关。为了减少这种风险，在实施RIT时需要更加谨慎，包括严格筛查患者的潜在疾病或禁忌药物，密切监测AA患者的肺功能和哮喘症状，排除患共病的患者，排除FEV1小于80%预测值的患者等；此外RIT的预处理用药及优化方案均能有效控制SR的发生率[26-27]。
通过预处理用药及优化注射方案，能够有效控制不良反应发生率。Rattanamanee等[28]在6~15岁DM致敏AR患者中进行了RIT治疗，患儿在第1次治疗前30 min口服糖皮质激素和抗组胺药，之后每日口服抗组胺药物以控制不良反应的发生，在2 d住院冲击治疗期间，119次注射中发生7次SR。Chu等[29]设计了为期1 d的门诊优化RIT方案（modified environmental rush immunotherapy，MERIT），MERIT当日每隔1 h注射1次，共注射8次，此后按常规方案递增。该研究共纳入77例AR和（或）AA患者，包括34例儿童和43例成人，仅有1例儿童在MERIT当日出现1次SR，在后续的剂量递增阶段，1例儿童和4例成人出现了SR，且儿童和成人不良反应发生率没有显著差异。该方案将冲击免疫治疗方案和常规方案相结合，并通过预处理用药提高了安全性。Yuenyongviwat等[27]将冲击免疫治疗方案与集群免疫治疗方案进行联合，患者住院3 d（每日注射3次），随后接受集群免疫治疗方案（每周1 d，每日注射2次），该方案每次注射的SR发生率为3%。
2.3.2 超级冲击方案
在RIT方案的基础上，超级冲击方案（ultra-rush schedule of subcutaneous immunotherapy，UR-SCIT）在治疗第1日即达到维持剂量，短时间快速递增用药量可能会增加SR的发生风险，而SR的严重程度和发生率与变应原提取物的致敏效力相关[30]，可以选择不同的修饰或吸附类型的变应原提取物来增强安全性。Morais-Almeida等[31]选用脱色聚合变应原提取物进行UR-SCIT，治疗当日，在100例中-重度AR患者中有11例发生21次LR，2例发生轻度SR。在另一项有儿童数据的UR-SCIT研究中，研究者选用酪氨酸吸附的变应原提取物，在1日内达到维持剂量，结果显示，6~11岁年龄组（16例）SR的发生率为0，12~18岁年龄组（124例）SR的发生率为4.8%[32]。
上述研究在丰富儿童人群的治疗数据的同时，提供了一些减少不良反应发生风险的方案，包括但不限于改良的RIT方案、治疗前预处理用药以及使用修饰后的变应原制剂。需要注意的是，上述研究虽然显示了RIT在儿童人群中的使用安全性较佳，但在治疗过程中仍需经专业培训的儿科和过敏科医师根据患者情况选择方案，同时应确保急救药品和设备齐全，个别UR-SCIT方案甚至需提前建立好静脉通道以便及时抢救[32]。
AIT需要达到推荐的目标维持剂量才能使患者获得免疫耐受性[28]，因此RIT方案与常规方案相比，能够更快地缓解症状。本课题组前期的真实世界、回顾性对照研究表明，与常规组相比，在治疗后的第1个月，RIT组瘙痒视觉模拟评分法（Visual Analogue Scale，VAS）评分与症状和药物综合评分（Combined Symptom and Medication Score，CSMS）较基线值显著下降，且在1年的随访中没有患者脱落，而常规组脱落率达13.5%[33]。另有研究显示，RIT组在达到维持剂量时（第8周），患者每月无鼻炎症状日数较基线值显著增加，同时CD4+T细胞的干扰素-γ （interferon-γ，IFN-γ）与IL-5在第8周时明显升高，CD4+CD25+FOXP3+ Treg数量增加，这些结果为RIT的深入研究提供了细胞生物学基础[34]。
集群免疫治疗和RIT的方案目前在国际上尚未达成共识，不同免疫治疗中心制定了不同的目标维持剂量、递增方案和预处理用药方案，因此缺乏标准化一直是加速递增方案推广应用的主要限制。
2.4 单一浓度加速递增方案
单一浓度加速递增方案（单一浓度方案）是最新的一种优化加速递增方案，其特点是初始剂量递增和维持阶段使用同一浓度，同时显著减少针次、缩短递增时长。
Zhi等[35]的研究是第1项评估单一浓度方案在5~14岁DM过敏儿童中安全性的随机对照临床研究，该研究使用的是天然DM-SCIT产品，其常规方案的剂量递增需要13~14周，从浓度1、浓度2到浓度3逐渐递增，在注射14~15次后达到维持剂量。而单一浓度方案仅需5周时间，从浓度3开始递增，在注射6次后即可进入维持阶段。该研究显示，单一浓度组LR的发生率为2.0%，50例中有5例发生SR（包括4例1级反应和1例2级反应）；常规组LR的发生率为7.8%，51例中有4例发生SR（均为2级反应），2组的SR发生率差异没有统计学意义。此外，单一浓度方案的耐受性评价略高于常规治疗方案。该研究表明，在儿童中使用6次递增注射的单一浓度方案的安全性和耐受性良好，总体上与常规方案相当。
3 SCIT在不同过敏性疾病儿童中的应用
4 SCIT优化治疗方案的探索——生物制剂联合免疫治疗
尽管AIT是精准医学和对因治疗的有效方案，但许多安全性问题限制了其在临床实践中的应用。AIT不良反应的严重程度受给药途径、给药方案、变应原提取物的分子特征和个体易感性的影响。并且，在不稳定性哮喘或AD患者中应用SCIT可能会导致疾病失控和出现危及生命的严重症状。因此急需新的治疗策略以提高AIT的安全性和有效性，且对其适应证范围应考虑到高风险临床因素。近年的研究显示，生物制剂联合免疫治疗能实现过敏性疾病患者的多重获益[47]。
4.1 更快控制症状以启动AIT
过敏性疾病发作急性期或症状稳定前不适宜启动AIT，临床医师需要先控制患者的症状才能考虑后续的对因治疗，而部分中-重度过敏性疾病患者，比如严重的AA、AD患者，常常难以在短时间内较好地控制症状，因此需要更有力的靶向治疗，一方面缓解患者的症状，改善其生活治疗，另一方面尽快达到启动AIT的时机，并且在后续的AIT中减少症状的反复和不良反应的发生率。生物制剂在这方面具有独特优势，有研究者评估了奥马珠单抗联合SCIT对6 例严重AA患者的疗效，结果显示，在为期约8个月的奥马珠单抗预处理后，患者的哮喘症状得到有效控制，从而能顺利开展SCIT ，即使在奥马珠单抗停药后，SCIT也可以在5例患者中顺利实施，疗效良好且没有发生不良反应[48]。Stelmach等[49]的研究纳入了17例严重AA患儿，其中5例因病情恶化无法耐受AIT，奥马珠单抗能有效缓解所有患儿的哮喘症状，且在实施AIT期间没有发生不良反应。
4.2 降低不良反应及增加治疗的依从性
本课题组一项针对DM敏感AR和（或）AS患儿的回顾性研究显示，相较于单独RIT，联合治疗组经奥马珠单抗治疗1个月后，患儿的临床症状、用药评分明显改善，治疗期间2组不良反应发生率无明显差异，且联合治疗组的依从性更高[33]。一项单中心回顾性研究评估了度普利尤单抗联合SCIT对难治性中-重度AD患儿的疗效和安全性[50]，结果显示SCORAD、数字评定量表（numerical rating scale，NRS）、特应性皮炎控制工具（atopic dermatitis control tool，ADCT）评分在附加治疗开始后的第4周和第12周显著下降，并在维持治疗期间趋于稳定，且没有发生严重不良反应。
4.3 减少糖皮质激素及对症药物的使用
5 结语与展望
本文详细综述了过敏性疾病SCIT不同方案之间的临床疗效、安全性及患者依从性等方面的研究进展，这些方案均能明显改善患儿的临床症状。相较于常规治疗方案，加速递增方案在初始阶段就能更快达到维持剂量，使患儿更早获益，并提高了治疗依从性。在安全性方面，预先使用生物制剂后，快速递增方案的不良反应并不会增加。具体来说，集群免疫治疗、RIT的相似之处在于初始阶段均需要密集注射，1 d内多次注射，注射部位LR的识别受限，难以根据不良反应来调整注射量，且患者体验感较差，尤其对于儿童来说接受度较低。单一浓度方案针次和时间显著减少，仅需每周注射1次、每次注射1针，方便记录速发和迟发型不良反应，无需联合糖皮质激素和生物制剂，可为患儿带来更优的体验，且只使用1种浓度瓶，能降低药瓶混淆风险，方便临床操作。然而，RIT及单一浓度方案的临床实践相对较少，且目前的研究样本量较小，仍需样本量更大、研究设计更完善的深入研究丰富这类方案的临床数据，为临床推广提供更多循证医学证据。