帕金森病是一种常见于中老年的神经系统变性疾病,临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要特征,以上4种症状均为帕金森病的运动症状,随着研究的深入,帕金森病的非运动症状（NMS）越来越受到关注。NMS包括感觉障碍、自主神经功能障碍、精神障碍、睡眠障碍、认知功能障碍、疼痛、疲劳等,其中 帕金森病患者认知功能障碍是我们主要关注的方面之一,严重的认知功能障碍会发展为痴呆,严重影响患者的生活质量及加重家属照料负担。目前对于帕金森病患者伴有认知障碍的研究多数集中在其认知损害的领域,认知功能障碍的影响因素研究尚少,且研究结论尚不一致[1]。故本文旨在探讨帕金森病患者认知功能障碍的影响因素,为临床医师提供参考。
对象与方法
一、研究对象
选取2016年12月至2017年12月初次就诊于河北医科大学第一医院的门诊或住院患者的临床资料,帕金森病的诊断标准参考2016版中国指南,即具有运动迟缓的表现,并至少具有下列症状之一：肌强直、静止性震颤和姿势不稳[2]。排除帕金森叠加综合征和继发性帕金森综合征,既往有脑炎、脑血管病、头部创伤、中毒、服用抗精神病药及脑积水等病史,排除临床治疗或药物应用的影响,排除帕金森病诊断前即存在认知功能障碍或者其他原因引起认知功能障碍的患者。本研究经河北医科大学第一医院医学伦理委员会批准,所有入组患者均已签署知情同意书。
二、方 法
由神经电生理室经验丰富的同一位医师对帕金森病患者进行认知功能、情绪状态及疾病严重程度的量表评测,并且所有测评均在患者处于正常状态时进行。
1. 认知功能评价
简易智力精神状态检查量表（MMSE）,包括10项内容,分别反映定向力、瞬时记忆、计算力、延迟记忆、物体命名、复述、阅读、理解、语言表达、视空间与执行能力,共30个问题,每题1分。凡总分等于或低于以下范围即认为存在认知功能障碍：文盲组17分、小学组20分、初中及以上组24分,得分越低说明认知功能障碍越严重。
蒙特利尔认知功能量表（MoCA）,共8项内容,分别代表视空间与执行功能、动物命名、瞬时记忆（不计分）、注意力、语言（复述、语言流畅性）、抽象能力、延迟记忆、定向力,每项1 ~ 6分,共30分,对于受教育年限在12年及以下的被试者加1分,评分26分以下为认知功能障碍,得分越低说明认知功能越差[3]。
2. 情绪状态评价
汉密尔顿焦虑量表（HAMA）,共14项内容,每项0 ~ 4分,总分7分以下为无焦虑症状、7 ~ 13分为可能存在焦虑、14 ~ 20分为肯定有焦虑、21 ~ 28分为肯定有明显焦虑、29分或以上为严重焦虑,得分越高代表焦虑程度越严重。
汉密尔顿抑郁量表（HAMD）,共24项内容,每项0 ~ 5分,总分9分以下为无抑郁症状、9 ~ 19分为可能有抑郁、20 ~ 34分为肯定有抑郁、35分或以上为严重抑郁,得分越高代表抑郁程度越严重。
3. 疾病严重程度评价
包括帕金森综合评分量表（UPDRSI）总表和3个分表（精神行为和情绪、日常生活活动、运动检查）及改良Hoehn-Yahr分级量表（H-Y分级）。UPDRSI中精神行为和情绪总分为16分,日常生活活动总分52分,运动检查总分108分。H-Y分级共0 ~ 5级。得分或分级越高代表疾病越严重。
4. 研究方法
收集患者的性别、年龄、受教育程度、MMSE、MoCA、HAMA、HAMD、UPDRS总分及3个分表得分、H-Y分级等资料,并根据MoCA、MMSE评分调查帕金森病患者认知功能障碍的发生情况,比较有认知功能障碍与无认知功能障碍的帕金森病患者人口学与临床特征。
三、统计学处理
采用SPSS 20.0分析数据。计量资料以$\bar{x}±s$表示,组间比较采用t检验。 计数资料以例（%）表示,组间比较采用$\chi^{2}$检验。对帕金森病认知功能障碍的影响因素采用单因素和多因素Logistic回归分析（逐步法）。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、有认知功能障碍与无认知功能障碍的帕金森病患者人口学与临床特征比较
参加本研究的92例患者中, MMSE评分显示有认知功能障碍49例（53%）、无认知功能障碍43例（47%）,MoCA评分显示有认知功能障碍74例（80%）、无认知功能障碍18例（20%）,2种量表所评估的帕金森病患者认知功能障碍发生率不一致（$\chi^{2}$= 15.327,P < 0.001）。MMSE和MoCA评分中,有认知功能障碍患者与无认知功能障碍患者间受教育程度、抑郁、UPDRS总分及日常生活活动评分比较差异均有统计学意义（P均< 0.05）;MMSE评分中,有认知功能障碍患者与无认知功能障碍患者间的运动检查评分及H-Y分级比较差异均有统计学意义（P均< 0.05）,见表1。
表1 有认知功能障碍与无认知功能障碍的帕金森病患者人口学与临床特征比较 |
| 项 目 | 总体 （92例） | MMSE评分（分） | t/$\chi^{2}$值 | P 值 | MoCA评分（分） | t/$\chi^{2}$值 | P 值 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 有认知功能 障碍（49例） | 无认知功能 障碍（43例） | 有认知功能 障碍（74例） | 无认知功能 障碍（18例） | ||||||
| 年龄（岁） | 65.3±10.6 | 66.9±9.2 | 63.3±11.9 | -1.591 | 0.129 | 65.2±10.4 | 65.3±11.9 | -0.340 | 0.734 |
| 男性[例（%）] | 44（48） | 27（55） | 18（42） | 1.607 | 0.205 | 37（50） | 7（39） | 0.716 | 0.397 |
| 受教育年限（年） | 10.1±4.1 | 8.4±3.7 | 12.1±3.6 | -4.525 | < 0.001 | 9.6±3.9 | 12.1±4.4 | -2.462 | 0.014 |
| HAMA评分（分） | 13.7±5.7 | 14.2±5.5 | 13.1±5.9 | -1.227 | 0.220 | 13.9±5.4 | 12.6±6.7 | -1.356 | 0.175 |
| HAMD评分（分） | 12.1±4.5 | 13.0±5.0 | 11.0±4.6 | -2.091 | 0.037 | 12.7±4.8 | 9.4±4.6 | -2.872 | 0.005 |
| UPDRS总分（分） | 55.9±24.6 | 63.4±27.7 | 47.4±17.0 | -2.857 | 0.004 | 58.9±25.1 | 43.7±18.0 | -2.407 | 0.016 |
| 精神行为和情绪（分） | 5.3±2.8 | 6.4±2.9 | 4.0±2.2 | -3.958 | < 0.001 | 5.9±2.8 | 3.1±2.1 | -3.659 | < 0.001 |
| 日常生活活动（分） | 14. 1±7.6 | 16.0±8.8 | 12.0±5.3 | -2.007 | 0.045 | 14.7±8.0 | 11.6±5.0 | -1.425 | 0.154 |
| 运动检查（分） | 36.6±16.5 | 41.3±18.6 | 31.2±11.8 | -2.564 | 0.008 | 38.3±17.0 | 29.5±12.8 | -1.974 | 0.048 |
| H-Y分级 | 2.4±1.2 | 2.7±1.3 | 2.1±1.0 | -2.344 | 0.019 | 2.5±1.2 | 2.0±1.0 | -1.372 | 0.083 |
二、帕金森病患者认知功能障碍的影响因素分析
对MMSE和MoCA评分的单因素Logistic回归分析均显示,认知功能障碍的影响因素包括患者的受教育年限、UPDRS总分及精神行为和情绪、日常生活活动、运动检查（P均< 0.05）、 H-Y分级,年龄、性别、HAMA评分与患者认知功能障碍均无关（P均> 0.05）;HAMD评分对MMSE评分无影响（P = 0.05）,但对MoCA量表评分有影响（P < 0.05）。与之相反,H-Y分级对MoCA评分无影响（P > 0.05）,但对MMSE评分有影响（P < 0.05）,见表2。
表2 帕金森病患者的MMSE、MoCA评分单因素分析 |
| 项 目 | MMSE评分 | MoCA评分 | ||
|---|---|---|---|---|
| OR（95% CI） | P值 | OR（95% CI） | P值 | |
| 男性[例（%）] | 1.832（0.800 ~4.195） | 0.152 | 0.636（0.222 ~1.821） | 0.400 |
| 年龄（岁） | 1.035（0.994 ~1.078） | 0.096 | 1.000（0.952 ~1.050） | 0.990 |
| 受教育年限（年） | 0.533（0.395 ~0.719） | < 0.001 | 0.681（0.500 ~0.927） | 0.015 |
| HAMA评分（分） | 1.037（0.963 ~1.117） | 0.330 | 1.044（0.949 ~1.148） | 0.380 |
| HAMD评分（分） | 1.094（1.000 ~1.196） | 0.050 | 1.165（1.032 ~1.316） | 0.014 |
| UPDRS总分（分） | 1.032（1.011 ~1.053） | 0.003 | 1.033（1.005 ~1.063） | 0.021 |
| 精神行为和情绪（分） | 1.452（1.190 ~1.771） | < 0.001 | 1.624（1.229 ~2.147） | 0.001 |
| 日常生活活动（分） | 1.080（1.013 ~1.150） | 0.018 | 1.069（0.983 ~1.163） | 0.117 |
| 运动检查（分） | 1.043（1.013 ~1.073） | 0.005 | 1.038（1.000 ~1.078） | 0.047 |
| H-Y分级 | 1.612（1.098 ~2.368） | 0.015 | 1.511（0.935 ~2.444） | 0.092 |
进一步行多因素分析显示,受教育年限和UPDRS总分是帕金森病患者MMSE评分的影响因素（P均< 0.05）,MoCA评分的影响因素为性别、受教育年限、HAMD评分（P均< 0.05）。2种评分均与受教育年限呈负相关（P均< 0.05）,见表3、4。
表3 帕金森病患者的MMSE评分多因素分析 |
| 项 目 | OR （95% CI） | P值 |
|---|---|---|
| 受教育年限（年） | 0.767（0.661 ~0.891） | < 0.001 |
| UPDRS总分（分） | 1.025（1.002 ~1.048） | 0.032 |
表4 帕金森病患者的MoCA评分多因素分析 |
| 项 目 | OR （95% CI） | P值 |
|---|---|---|
| 男性 | 4.272（1.118 ~16.322） | 0.034 |
| 受教育年限（年） | 0.855（0.731 ~1.000） | 0.050 |
| HAMD评分（分） | 1.229（1.057 ~1.430） | 0.007 |
讨 论
本研究对帕金森病患者分别进行了MMSE及MoCA评分,这2种量表定义帕金森病患者认知功能障碍发生率不一致：MMSE评分中,有认知功能障碍者占53%;MoCA评分中,认知功能障碍者占80%。结果提示,MoCA可能更适合用于帕金森病患者认知功能障碍的早期筛查。有研究显示,MoCA对于认知障碍的灵敏度为90%、特异度为87%,MMSE进行评价灵敏度为18%、特异度为100%。对于帕金森病患者的早期筛查,MoCA更适用,更容易检测出执行功能受损的认知功能障碍。其原因可能在于MoCA对于视空间执行能力所占比重较大（3/30分,MMSE 1/30分）,注意力比重较大（6/30分,且连续减法5题只占3/30分,MMSE中连续减法为5/30分）,增加了抽象项目（2/30分）,延迟回忆在MoCA中间隔时间更长、词数多、词语相对更不常见,而帕金森病患者可能以空间及执行功能障碍、抽象、延迟回忆方面受损较严重,所以其MoCA得分相对较低。MMSE评分主要与帕金森病患者大脑皮质代谢相关[7]。Chou等[9]研究显示,在MoCA提示有认知功能障碍而MMSE提示无认知功能障碍的患者,有明显的尾状核多巴胺能失神经和轻度认知改变,主要表现在执行功能上。与MMSE相比,MoCA能够优先检测执行功能障碍,但MoCA对帕金森病认知功能障碍诊断准确性有限,并且不应当单独用来进行诊断。虽然多数研究提示MoCA对于帕金森病患者存在认知功能障碍进行筛查时灵敏度高于MMSE,但如Hu等[10]报道的有部分患者经过MMSE筛查存在认知功能障碍,但经过MoCA筛查患者认知功能仍在正常范围内。邢秋泓等（2012年）对帕金森病认知功能障碍进行纵向研究, H-Y分级低的患者中MoCA对于认知功能的预测优于MMSE,但如未进行H-Y分级限制,MMSE则较MoCA预测价值更大。目前尚未有统一的量表对帕金森病患者认知功能障碍进行评估,本研究以MMSE、MoCA 2种量表平行的方式对于患者认知功能障碍的危险因素进行研究,这2种量表各有其优缺点及侧重点,以平衡的方式进行研究将更具有科学性、严谨性。
本研究显示,有认知功能障碍的患者较无认知功能障碍的患者受教育年限低,这提示提高人群的受教育程度可延缓认知功能障碍的发生。这可能与受教育程度高的患者本身逻辑思维较丰富,善于从周围事物中寻找联系和规律,弥补疾病本身带来的影响有关。本研究中,帕金森病患者整体焦虑平均分并不高,为轻中度焦虑范围,严重焦虑的患者相对较少,与既往的研究相一致。本研究中,有认知功能障碍帕金森病患者的HAMD评分高于无认知功能障碍者,提示抑郁情绪与帕金森病患者认知功能障碍有关,临床医师应及早对患者的抑郁情绪进行干预,以减轻患者的认知功能障碍。路易小体是帕金森病的主要病理特征,它主要分布于黑质、蓝斑、迷走神经背侧运动核、丘脑、下丘脑的神经元胞体中,其中丘脑与记忆功能、情感有密切联系,故路易小体的沉积可导致患者出现情绪障碍及认知障碍[11]。正如本研究显示抑郁与帕金森病患者认知功能障碍有关,而焦虑对认知功能障碍无影响。但亦有研究认为焦虑的发病为非多巴胺能通路受损所致,患者的焦虑情绪与其一些NMS如尿便障碍等相关,这一观点还需进一步研究证实[12]。本研究还显示,MMSE中有认知功能障碍的患者与无认知功能障碍的患者在UPDRS总分、3个子表评分及H-Y分级比较差异均有统计学意义,表明患者认知的损害程度与疾病的进展有关。
本研究对MMSE及MoCA分析均显示,认知功能障碍的影响因素包括患者的受教育年限、UPDRS总分;HAMD评分对MMSE评分无影响、但对MoCA评分有影响,与之相反,H-Y分级对MoCA评分无影响、但对MMSE评分有影响,但对MoCA评分有影响。进一步多因素分析发现,受教育年限和UPDRS总分影响帕金森病患者MMSE得分,而MoCA得分影响因素为性别、受教育年限、HAMD。帕金森病患者往往症状多样,临床表现各异,其认知功能受各方面的影响,所以对于帕金森病患者应进行全面管理,重点关注受教育年限较低、有抑郁症状、帕金森病病情较严重患者,对疑似有认知功能障碍患者应进行MoCA筛查,尽早积极干预,以改善患者预后。本研究的不足之处在于横断面研究得出的认知功能障碍的危险因素存在局限性,同时研究主要采用量表评估,未结合患者日常表现,可能存有偏倚,而2个量表分析结果的不一致也有待日后扩大样本量进一步明确。
综上所述,帕金森病患者教育年限低、伴发抑郁、病情重与其认知功能障碍可能相关,而MoCA可能更适合用于帕金森病患者认知功能障碍的早期筛查。