幽门螺杆菌（Hp）感染是引起胃十二指肠疾病的最常见病因之一,自明确其与胃十二指肠疾病的相关性至今,根除Hp的方案一直在不断变化、完善中,我国最新的Hp感染处理共识报告推荐初次根治采用含铋剂的四联方案。本研究观察了含呋喃唑酮与含克拉霉素的铋剂四联疗法根除Hp的疗效、症状缓解及不良反应的差异,以探索新的、高效的根除Hp感染的四联疗法。
对象与方法
一、研究对象
随机选择2018年1月至12月在暨南大学医学院附属广州红十字会医院确诊的Hp感染患者159例。纳入标准：①14C-尿素呼气试验阳性;②患者年龄18 ~ 65岁;③经胃镜检查诊断为慢性非萎缩性胃炎伴糜烂、慢性萎缩性胃炎、消化性溃疡患者。排除标准：①既往曾行Hp根除治疗;②有严重的肝肾疾病、内分泌疾病、恶性肿瘤;③对艾普拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、克拉霉素、呋喃唑酮药物过敏者;④近1个月服用过抗生素、铋剂、PPI、H2受体拮抗剂、具有抗Hp作用的中药或中成药者;⑤有胃部手术史者;⑥孕妇或哺乳期妇女;⑦拒绝参与者[1]。159例患者采用随机数字表法分为观察组80例、对照组79例。所有患者对本研究充分知情,均签署知情同意书。
二、方 法
Hp感染的诊断：14C-尿素呼气试验阳性（14C-尿素胶囊,国药准字H20000021,深圳市中核海得威生物科技有限公司;检测仪器：HUBT-20P型Hp测试仪,深圳市中核海得威生物科技有限公司）。观察组给予口服艾普拉唑肠溶片（丽珠集团丽珠制药厂,国药准字H20070256）每次5 mg,每日2次,饭前30 min服;胶体果胶铋胶囊（杭州华东医药集团新五丰药业有限公司,国药准字H20073590）每次200 mg,每日2次,饭前60 min服;阿莫西林胶囊（香港澳美制药厂,国药准字HC20130014）每次1 000 mg,每日2次,饭后服;呋喃唑酮（天津力生制药股份有限公司,国药准字H12020160）每次0.1 g,每日2次,饭后服。对照组将上述方案的呋喃唑酮改为克拉霉素,饭后服克拉霉素（上海雅培制药有限公司,国药准字H20033044） 每次500 mg,每日2次。2组均治疗14 d。Hp根除的判断：服药结束1个月后行14C-尿素呼气试验,阴性为根除成功,阳性为根除失败。
三、观察指标
Hp感染常见症状有中上腹痛、中上腹胀、嗳气、反酸、食欲不振。观察患者的治疗效果,症状完全消失为显效,症状较前减轻但仍存在为有效,症状无改善或者加重为无效,症状缓解率=（显效+有效）/总例数。遵守《药物临床试验管理规范》,按照该规范观察研究过程中出现的恶心、头痛、头晕、腹痛、腹泻、皮疹、口腔异味等不良反应情况并记录,比较2组患者各种不良反应的发生率。
四、统计学处理
采用SPSS 21.0进行数据处理。正态分布计量资料用$\bar{x}±s$表示,组间比较采用独立样本t检验;计数以例（％）表示,组间比较采用$\chi^{2}$检验或Fisher确切概率法。通过意向性分析（ITT）数据集和符合方案（PP）数据集来评估两种治疗方案的Hp根除率。采用双侧检验统计,P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、观察组与对照组一般资料的比较
观察组与对照组患者的年龄、性别、居住地、胃镜结果的比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,见表1。
表1 观察组与对照组一般资料的比较 |
| 项 目 | 观察组 （n = 80） | 对照组 （n = 79） | $\chi^{2}$值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 44.5±12.3 | 43.4±11.3 | 0.589 | 0.557 |
| 性别[例（%）] | 0.164 | 0.686 | ||
| 男 | 42（52.5） | 44（55） | ||
| 女 | 38（47.5） | 35（45） | ||
| 居住地[例（%）] | 1.192 | 0.275 | ||
| 城市 | 69（86.25） | 63（79.75） | ||
| 农村 | 11（13.75） | 16（20.25） | ||
| 胃镜结果[例（%）] | - | 0.641a | ||
| 慢性非萎缩性胃 炎伴糜烂 | 66（82.5） | 61（77.2） | ||
| 慢性萎缩性胃炎 | 3（3.75） | 5（6.32） | ||
| 消化性溃疡 | 11（13.75） | 13（16.48） |
注：a Fisher确切概率法 |
二、观察组与对照组Hp根除率的比较
观察组有1例患者因严重不良反应未能完成根除治疗;对照组有2例患者因严重不良反应未能完成根除治疗,1例因不能耐受药物不良反应要求终止治疗。按 ITT分析,观察组、对照组Hp总体根除率为93.8%（75/80）、79.7%（63/79）,2组比较差异有统计学意义（$\chi^{2}$ = 6.799,P = 0.009）。按 PP分析,观察组、对照组Hp总体根除率分别为94.9%（75/79）、82.9%（63/76）,2组比较差异有统计学意义（$\chi^{2}$= 5.752,P = 0.016）。不同疾病根除率：按 ITT分析,观察组、对照组慢性胃炎患者Hp根除率分别为92.8%（64/69）、75.8%（50/66）,2组比较差异有统计学意义（$\chi^{2}$= 7.418,P = 0.006）。按 PP分析,观察组、对照组慢性胃炎患者Hp根除率分别为94.1%（64/68）、79.4%（50/63）,2组比较差异有统计学意义（$\chi^{2}$= 6.302,P = 0.012）。观察组、对照组消化性溃疡患者Hp根除率均为100.0%。
三、观察组与对照组症状缓解率的比较
按PP分析,观察组显效53例,有效20例,无效6例,症状缓解率为92.4%;对照组显效47例,有效19例,无效10例,症状缓解率为86.8%;2组症状缓解率比较差异无统计学意义（$\chi^{2}$= 1.295,P = 0.255）。
四、观察组与对照组不良反应的比较
观察组1例患者因严重头晕未能完成根除治疗,经停药及对症处理后症状好转;未见周围神经损伤等严重不良反应。对照组2例患者因频繁恶心、呕吐未能完成根除治疗,1例患者因不能耐受服药后出现恶心、头晕症状要求停止服药治疗,这3例患者经停药及对症处理后症状很快改善、消失。除上述4例患者,其他出现不良反应的患者症状轻微,一般2 ~ 3 d后症状自行消失,能坚持完成根除治疗。观察组与对照组患者恶心、头痛、头晕、腹痛、腹泻、皮疹、口腔异味等不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,见表2。
表2 观察组与对照组不良反应的比较 例（%） |
| 组 别 | 例数 | 恶心 | 头痛 | 头晕 | 腹痛 | 腹泻 | 皮疹 | 口腔异味 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 观察组 | 80 | 4（5.00） | 1（1.25） | 2（2.50） | 3（3.75） | 2（2.50） | 1（1.25） | 1（1.25） |
| 对照组 | 79 | 5（6.33） | 2（2.53） | 1（1.27） | 4（5.06） | 5（6.33） | 0（0.00） | 1（1.27） |
| P 值 | 0.746a | 0.620a | 1.000a | 0.719 | 0.276 | 1.000a | 1.000a |
注：a Fisher确切概率法 |
讨 论
随着Hp耐药率的逐年上升,人们对Hp感染根除治疗的认识在不断变化中,新近我国台湾的Tai等[2]进行了一项前瞻随机的研究,观察了高剂量双药疗法的效果与安全性,通过增加艾司奥美拉唑、阿莫西林的剂量来根除Hp,14 d疗程结束后发现与一线根除Hp方案相比,高剂量双药疗法根除率更高,且不良反应更少。而Yang等[3]对高剂量双药疗法与含铋剂的四联疗法作了一项荟萃分析,结果认为高剂量双药疗法与含铋剂的四联疗法根除率相当,但不良反应较少。韩国Kwack等[4]用艾普拉唑（每次40 mg,每日2次）加阿莫西林（每次750 mg,每日1次）的方法根除Hp,发现其根除率按ITT分析为79.3%（23/29）,按PP分析为82.1%（23/28）,提示其根除率较低。
第五次全国Hp感染处理共识报告结合我国的国情,建议采用含铋剂的四联方案。在本研究中,我们选取艾普拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、胶体果胶铋的四联疗法作为观察组,观察其根除Hp疗效及安全性。艾普拉唑是新型PPI,为苯并咪唑类结构,它不可逆地抑制H+、K+-ATP酶,从而产生抑酸胃酸分泌的作用。既往国内外研究表明,艾普拉唑可以稳定、持久、强效地抑制胃酸分泌。Fan等[5]研究39例十二指肠溃疡患者的药物治疗效果与安全性,结果显示5 mg艾普拉唑效果不亚于10 mg雷贝拉唑,表现出相似的安全性。Song等[6]研究表明,每日口服艾普拉唑20 mg,共4周,可有效地改善非糜烂性反流病患者的症状评分、组织病理学及炎症生物标记物。一项纳入了325例反流性食管炎患者的随机、双盲、多中心的研究得出这样的结论：10、15 mg/d的艾普拉唑治疗反流性食管炎,其效果及安全性与40 mg/d的埃索美拉唑相似[7]。艾普拉唑出色的抑酸效果为提升胃内pH值,提高Hp根除率提供了重要基础,故在本研究中,我们选取了艾普拉唑作为抑酸制。
呋喃唑酮作为临床使用率较低的一种古老抗生素,即使在Hp耐药率较高的地区,仍保持着对Hp较高的敏感性。我国一项多中心、随机、对照临床试验表明,含呋喃唑酮的根除Hp治疗方案总体根除率在90%以上,其中10 d四联疗法效果最佳,其不良反应为8.1%[8]。另一项来自江西省的多中心、随机、对照试验评价了含呋喃唑酮根除Hp治疗的效果及安全性,结果提示含呋喃唑酮的10 d四联疗法根除率为92.26%,不良反应包括头晕、呕吐、腹泻、恶心、皮疹、皮肤瘙痒和不适,不良反应率9.4%。上述两个研究均提示含呋喃唑酮的根除Hp方案有着令人满意的疗效及安全性,故在本研究中,我们选取了含呋喃唑酮的四联根除疗法作为观察组。
通过实际观察我们发现,艾普拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、胶体果胶铋的四联根除疗法较艾普拉唑、胶体果胶铋、阿莫西林、克拉霉素的四联根除疗法根除率高,2组不良反应相当,但观察组患者服药后舒适度高,患者总体依从性高。我们在采用含呋喃唑酮的根除方案时,比较担忧其周围神经损伤等严重不良反应。Yi等[9]研究呋喃唑酮联合埃索美拉唑、柠檬酸铋钾和阿莫西林根除Hp治疗14 d,不良反应为恶心、腹痛、皮疹、口腔异味及对药物不耐受,未发现周围神经损伤。Zhang等[10]纳入了992例Hp感染患者,使用呋喃唑酮、阿莫西林、铋剂和PPI（艾司奥美拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑）治疗10 d或14 d,药物不良反应有腹部不适、头晕、恶心、疲劳、厌食、皮疹、腹泻、便秘、腹胀、肌肉疼痛、反酸、腹痛、胸闷、烧心等,未发现周围神经损伤不良反应。本研究观察组的80例患者亦未出现周围神经损伤不良反应,考虑与服用的呋喃唑酮为低剂量有关,一般周围神经损伤在大剂量长时间使用时有可能出现。相比于克拉霉素的口感差、胃肠道等不良反应多,呋喃唑酮令患者舒适而且安全,呋喃唑酮的另一优势是价格低廉,为克拉霉素费用的3%左右。
综上所述,艾普拉唑、呋喃唑酮、阿莫西林、胶体果胶铋的四联疗法根除Hp成功率高,不良反应少,患者服用依从性高,且呋喃唑酮价格低廉,值得推广为初次治疗方案。在今后的研究中,我们将纳入更多的病例进行临床观察,为临床根除Hp提供更丰富的依据。