毗邻颗粒链菌是一种营养变异链球菌（NVS）。毗邻颗粒链菌感染则是一种少见的机会性感染,在国外早有相关的病例报道,而在国内仅有个别报道。临床医师对该病的认识和重视严重不足。本文拟结合近年确诊的1例毗邻颗粒链菌感染病例及国内外相关文献综合分析,为该病的治疗提供药物选择依据。
病例资料
一、病史和体格检查
患者男,60岁。因反复胸闷、气喘半年余、再发加重伴少尿1 d于2017年5月14日从武汉科技大学附属武汉市普仁医院心内科转入ICU。患者半年前无明显诱因反复胸闷、气喘,休息后可缓解,未予重视。入院前1 d症状加重,且感少尿,遂来求诊。因入院后病情加重,转入ICU治疗。起病以来,患者神志清晰,精神差,体力下降,体质量变化不明显。患者有高血压病史1年（未服药控制血压）,有头孢类药物过敏史。
入院体格检查:体温36.5 ℃,脉搏98次/分,血压96/54 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa,升压药维持）,呼吸36次/分。患者烦躁不安,呼吸急促,颜面冷汗,四肢冰冷,伴全身及四肢花斑样改变,面罩给氧,SaO2 1.0,双侧瞳孔等大、等圆,直径2 mm,对光反射存在,双肺呼吸音粗,右下肺可闻及明显干性啰音及少量湿性啰音。心界扩大,节律整齐,二尖瓣区可闻及收缩期Ⅳ/Ⅵ级杂音,腹软,无压痛反跳痛,肝脾肋下未扪及,墨菲征阴性,双下肢轻度凹陷性水肿。生理反射存在,病理反射未引出。
二、实验室及辅助检查
血常规:血红蛋白 92.0 g/L,红细胞3.7 ×1012 /L,白细胞14.9×109 /L,中性粒细胞0. 85,血小板60.0×109 /L。凝血酶原时间 31.3 s,凝血酶原活动度24.0%,纤维蛋白原2.81 g/L,活化部分凝血活酶时间45.1 s,国际标准化比值 3.02,凝血酶时间 17.8 s。降钙素原 8.92 μg/L。ALT 1085 U/L,AST 3096 U/L,总蛋白 63.8 g/L,白蛋白33.7 g/L,总胆红素32 μmol/L,间接胆红素14.1 μmol/L,直接胆红素17.9 μmol/L,血氨239 μmol/L,血尿素氮15.3 mmol/L,血清肌酐174 μmol/L,血乳酸12.38 mmol/L。高敏心肌肌钙蛋白Ⅰ1962 ng/L,氨基末端脑钠肽前体 37 526 pg/ml。心脏彩色多普勒超声（彩超）:①主动脉瓣增厚;②二尖瓣前叶脱垂并重度关闭不全;③全心肥大;④心包少量积液;⑤左心扩大并收缩功能减低。
三、诊治与转归
考虑患者为严重感染所致的脓毒血症休克、MODS,给予经验性抗感染治疗方案,即比阿培南0.6 g每日3次、替加环素50 mg每日2次（首剂加倍）;考虑患者心力衰竭症状明显,且伴少尿,给予持续肾脏替代治疗（CRRT）,并予补液升压、护肝、护心及对症支持等治疗,并抽取血培养等标本进一步送检,但患者病情仍持续进展。入ICU 12 h,患者出现意识淡漠,反应迟钝,全身花斑样改变,口唇、耳深度紫绀,指尖血氧饱和度（SpO2）波动在88% ~ 90%,给予气管插管、呼吸机辅助通气。入ICU 24 h,患者缺氧及器官全身循环低灌注情况进一步加重,出现昏迷并全身花斑样改变,口唇、耳深度紫绀,继续给予CRRT及呼吸机辅助通气等器官支持治疗。此时,进一步检查结果回报:ESR正常,嗜肝细胞病毒、甲型肝炎病毒、HBV、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒标志物和HIV及梅毒检测结果均为阴性。入ICU 48 h,患者多器官损害进一步加重,出现黄疸及肝衰竭表现。复查血常规:血红蛋白 83.0 g/L,白细胞15.3×109/L,中性粒细胞0.86,红细胞压积27.7 %,血小板77.0 ×109/L。凝血酶原时间57 s,凝血酶原活动度 12.0%,国际标准化比值 6.52,纤维蛋白原0.78 g/L。降钙素原 2.74 μg/L。血生化:ALT 1894 U/L,AST 4301 U/L,总胆红素 73.0 μmol/L,直接胆红素 55.7 μmol/L,间接胆红素 17.3 μmol/L,黄疸指数（+）,血氨341 μmol/L,血清肌酐 123 μmol/L,血钾 5.01 mmol/L,血乳酸 20.35 mmol/L。积极给予输血、血液净化及持续CRRT等治疗,后期患者出现溶血、顽固性高钾血症,血钾最高达9.38 mmol/L,游离血红蛋白222 mg/L,入院60 h,患者突发室性心动过速,继而呼吸心跳骤停,抢救无效死亡。患者死亡后第2日血培养回报:革兰阳性球菌,毗邻颗粒链菌（因无药物敏感参照标准未做药物敏感试验）,见图1。该患者确诊为毗邻颗粒链菌感染,但不满足感染性心内膜炎（IE）的诊断条件（IE患者的彩超多能发现心脏瓣膜赘生物）[1,2]。所以最终的诊断为:①毗邻颗粒链菌败血症,脓毒血症休克,MODS（肝脏、肾、肺、血液系统）;②冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）非ST段抬高型心肌梗死,二尖瓣脱垂并重度关闭不全,心功能Ⅲ级（Killip分级）;③高血压病（3级,极高危）。
讨 论
颗粒链菌属（Granulicatella）和乏养菌属（Abiotrophia）均为NVS,对营养要求十分苛刻,需要补充一些巯基化合物（吡哆醛或半胱氨酸）才能生长或与其他细菌共生。1961年Frenkel等在亚急性细菌性心内膜炎和中耳炎患者的血培养分首次离得到营养变异链球菌。1989年Bouvet等通过DNA-DNA杂交技术,确定NVS为缺陷链球菌和毗邻链球菌。随着对这些营养变异链球菌研究的深入,命名再一次发生变化。1995年Kawamura等通过16S rRNA序列研究认为NVS在发生学上和链球菌无亲缘关系,将缺陷链球菌和毗邻乏链球菌均归于乏养球菌属中,即缺陷乏养球菌和毗邻乏养球菌。2000年Collins等通过16S rRNA基因测序认为乏养菌属其实是由2个不同谱系组成,即乏养球菌和颗粒链菌。乏养球菌包括缺陷乏养球菌（Abiotrophia defective）和毗邻乏养球菌（Abiotrophia para-adiacens）;颗粒链菌则包括毗邻颗粒链菌（Granulicatella adiacens）、苛求颗粒链菌（Granulicatella elegans）和貂鲸颗粒链菌（Granulicatella balaenopterae）。虽然颗粒链菌和乏养球菌在系统发生学上不是同一谱系,但由于它们在生物学特性上极为相似,分离鉴别困难,因此将两个菌属一起对比分析,以加深对颗粒链菌属的认识。
在临床表现上,毗邻颗粒链菌感染患者多有基础心脏疾病或是中性粒细胞减少性发热,口腔黏膜炎症和中性粒细胞减少患者可能更易发生毗邻颗粒链菌感染[7]。无论何种NVS菌属,均主要表现为典型的菌血症、败血症或者感染性心内膜炎的表现。2001年Christensen等道了97例乏养球菌和颗粒链菌引起的感染,55例患者为邻颗粒链菌感染,其中IE 25例、菌血症或败血症10例;43例患者乏养球菌感染,其中IE、菌血症或败血症28例。2003年Woo等报道了9例毗邻颗粒链菌和缺陷乏养球菌感染者,9例均有基础疾病,其中4例为心血管疾病,6例为颗粒链菌血培养阳性。此外有报道颗粒性链球菌可引起中枢神经系统、关节腔、骨髓、腹膜等的感染[8,9,10,11]。
美国心脏协会和英国抗菌化学治疗学会推荐颗粒链菌和乏养球菌引起的IE在治疗上可参考肠球菌性IE方案,即苄星青霉素或氨苄青霉素联合庆大霉素;青霉素过敏者可单用万古霉素6周。目前针对NVS的治疗多数先给予经验性抗菌药物方案,再结合血培养药物敏感度试验（药敏）结果及时调整。有学者使用氨苄青霉或头孢曲松钠联合庆大霉素4 ~ 6周的治疗方案[7] 。
表1 毗邻颗粒链菌和乏养球菌对常规抗菌药物的敏感度 单位:% |
| 抗菌药物 | 毗邻颗粒链菌a | 乏养球菌a | 毗邻颗粒链菌b | 乏养球菌b |
|---|---|---|---|---|
| 氨基糖苷类 | 无明显耐药依据 | 无明显耐药依据 | 未做 | 未做 |
| 青霉素 | 38.9 | 10.8 | 34.0 | 24.0 |
| 头孢曲松 | 43.3 | 100 | 22.0 | 92.0 |
| 头孢噻肟 | 18.9 | 94.6 | 10.0 | 92.0 |
| 亚胺培南 | 100.0 | 100 | 未做 | 未做 |
| 美罗培南 | 100.0 | 100 | 87.0 | 70.0 |
| 万古霉素 | 100.0 | 100 | 100 | 100 |
| 左氧氟沙星 | 91.9 | 100 | 97.0 | 100 |
| 克林霉素 | 84.5 | 91.9 | 80.0 | 92.0 |
| 红霉素 | 52.2 | 45.9 | 50.0 | 24.0 |
尽管经过积极的治疗,本文病例结局仍然不如人意,提示毗邻颗粒链菌感染危害极大,临床医师需要提高对其的认识水平。另外,该病例也值得我们进一步思考。首先,文献提示美罗培南对毗邻颗粒链菌敏感,我们给予了同样属碳青霉烯类的比阿培南联合替加环素抗菌方案。在短短的48 h抗生素治疗中,患者的炎症指标降钙素原由8.92 μg/L 降到2.74 μg/L,降幅接近60%,提示抗感染治疗有效,但患者病情仍持续进展导致死亡。究其原因,可能是患者在入院时已有严重的肝、肾、肺、脑等重要器官衰竭,已处于不可逆的终末期,虽然我们积极地给予了强力的抗感染及脏器功能支持等治疗,但患者病情仍持续进展,后期出现DIC及顽固性代谢性酸中毒、高钾血症,最终死亡。其次,尽管比阿培南对该菌的有效性是较肯定的,但现有的国内外文献中替加环素对该菌的敏感度尚无相关报道,该联合治疗方案对毗邻颗粒链菌败血症的疗效有待进一步研究明确。
总之,毗邻颗粒链菌感染病情进展迅速,危害极重,提高对该病的认识与警惕对诊断和治疗尤其重要。