我国是世界上三大泌尿系结石高发地区之一,结石的发病率为1% ~ 5%,南方地区的结石发病率高达5% ~ 10%,年新发病例约为（150 ~ 200）/10万人[1]。输尿管结石约占泌尿系结石的20%,其中输尿管下段结石占其中的70%,可能与壁内段为整条输尿管最狭窄的部位有关[1]。输尿管下段结石可根据其解剖结构、结石梗阻的时间、结石的大小、结石的形态、结石的成分、肾积水的程度、患者的症状以及患者的个人意愿采用不同的处理,包括等待观察、药物排石、体外冲击波碎石、输尿管镜碎石取石术及输尿管切开取石。其中,药物排石是直径小于6 mm的输尿管下段结石推荐方案,如输尿管下段结石直径在6 ~ 10 mm时,在药物的辅助下,部分患者也可以顺利排石[2]。因此在临床工作中,根据患者的个人意愿,对于直径6 ~ 10 mm的单发输尿管下段结石也可以尝试进行药物排石治疗。传统的排石药物以中成药为主,如尿石通、五淋化石丸等,排石周期较长[1]。Itoh等[2]研究表明,α受体广泛分布于输尿管下段,其中α1D亚型所占比例最高,在控制输尿管运动方面扮演着非常重要的作用,阻断α受体时可松弛输尿管下段平滑肌,减轻输尿管水肿,保持输尿管的蠕动,促进结石自发性排出。本研究对多沙唑嗪联合五淋化石丸与单用五淋化石丸治疗输尿管下段结石的疗效及安全性进行对比,现报告如下。
对象与方法
一、研究对象
回顾性分析2015年6月至2019年6月我院收治的136例新发输尿管下段结石患者临床资料。其中男79例、女57例,年龄18 ~ 65岁,中位年龄38岁,结石直径（6.0±2.6）mm。纳入标准：①经泌尿系统彩色多普勒超声（彩超）、腹部X线平片（KUB）、静脉肾盂造影或泌尿系统CT证实为输尿管下段的单发结石,结石直径小于10 mm[采用KUB或者泌尿系薄层CT平扫（当结石在KUB上不显影时测量）];②无排石药物的禁忌证;③使用多沙唑嗪和（或）五淋化石丸进行药物排石治疗。排除标准：年龄小于18周岁、泌尿系统先天性畸形、输尿管下段结石直径大于10 mm、存在严重泌尿系统感染、严重肾积水（B超下肾集合系统分离> 2.5 cm）、糖尿病、低血压病、高血压病（正在使用钙通道阻滞剂和α受体拮抗剂治疗的高血压病患者）、妊娠、多发性结石、有输尿管狭窄史、有自发性结石排出史、既往有同侧结石手术史或近期曾行体外冲击波碎石者。治疗前均向患者充分解释治疗方案、用药可能出现的不良反应以及观察记录排石的方法,患者同意采用药物排石治疗并且能按要求进行随访,治疗前均已签署知情同意书。
二、研究方法
收集136例输尿管下段结石患者的临床资料,根据其服用的排石药物分为A、 B两组。A组70例口服多沙唑嗪4 mg、每日1次,五淋化石丸5粒、每日3次;B组66例仅口服五淋化石丸5粒、每日3次。2组患者在治疗期间每日均饮水2000 ~ 2500 ml,并且保持适当的活动,收集每次排尿并采用网孔为2 mm的网筛过滤尿液,截留可能排出的结石,若发现结石排出即停止用药。在治疗开始后,每14 d复查1次泌尿系统彩超,以确定结石是否排出。患者出现肾绞痛且疼痛剧烈时予以曲马多50 ~ 100 mg肌内注射。详细记录治疗期间出现的药物相关不良反应,如患者出现体位性低血压而引起的头晕,嘱其平躺,防止跌倒。随访直至结石排出或治疗后第4周,4周后如仍未排出结石则根据患者意愿行体外冲击波碎石或者输尿管镜手术取石治疗。记录2组患者的结石排出时间、排出率、止痛药使用率及用量、转外科手术率及治疗期间出现的药物相关不良反应。
三、统计学处理
采用SPSS 17.0处理数据。正态分布定量资料使用$\bar{x}±s$表示,组间比较采用t检验。定性资料用构成比表示,组间比较采用$\chi^{2}$检验或者Fisher确切概率法。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、2组输尿管下段结石患者的基本资料比较
2组输尿管下段结石患者的年龄、性别构成、结石位置、结石大小及结石分类比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,见表1。
表1 2组输尿管下段结石患者的基本资料比较 |
| 项 目 | A组 （70例） | B组 （66例） | t/$\chi^{2}$值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | 37.3±9.3 | 38.2±8.6 | 0.585 | 0.559 |
| 性别[例（%）] | 0.014 | 0.906 | ||
| 男 | 41（59） | 38（58） | ||
| 女 | 29（41） | 28（42） | ||
| 结石位置[例（%）] | 0.022 | 0.883 | ||
| 右侧 | 38（54） | 35（53） | ||
| 左侧 | 32（46） | 31（47） | ||
| 结石大小（mm） | 6.2±2.5 | 5.7±2.8 | 1.100 | 0.273 |
| 结石分类[例（%）] | 0.007 | 0.934 | ||
| ≤6 mm | 43（61） | 41（62） | ||
| > 6 mm | 27（39） | 25（38） |
二、2组输尿管下段结石患者的疗效指标比较
A组服药4周后结石未排出15例,其中8例采用输尿管镜手术治疗,7例继续药物排石;B组服药4周后结石未排出患者28例,其中17例采用输尿管镜手术治疗,11例继续药物排石。与B组相比,A组患者的结石排出率较高、结石排出时间较短、止痛药使用率及用量较低、转外科手术者比例亦较低（P均< 0.05）。A组中年龄 ≤40岁、男性患者和直径≤6 mm的结石排出率均高于B组（P均< 0.05）,见表2。
表2 2组输尿管下段结石患者的疗效指标比较 |
| 指 标 | A组（70例） | B组（66例） | $\chi^{2}$/ t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 结石排出率[排出例数/总例数（%）] | 55/70（79） | 38/66（58） | 6.926 | 0.008 |
| 年龄 ≤40岁[排出例数/总例数（%）] | 33/42（79） | 21/37（57） | 4.328 | 0.038 |
| > 40岁[排出例数/总例数（%）] | 22/28（79） | 17/29（59） | 2.624 | 0.105 |
| 部位 左侧[排出例数/总例数（%）] | 25/32（78） | 17/31（55） | 3.842 | 0.050 |
| 右侧[排出例数/总例数（%）] | 30/38（79） | 21/35（60） | 3.107 | 0.078 |
| 性别 男[排出例数/总例数（%）] | 32/41（78） | 21/38（55） | 4.637 | 0.031 |
| 女[排出例数/总例数（%）] | 23/29（79） | 17/28（61） | 2.354 | 0.125 |
| 直径 ≤ 6 mm[排出例数/总例数（%）] | 40/43（93） | 30/41（73） | 5.956 | 0.015 |
| > 6 mm[排出例数/总例数（%）] | 15/27（56） | 8/25（32） | 2.920 | 0.087 |
| 结石排出时间（d） | 6.0±2.3 | 11.6±3.1 | 12.010 | < 0.001 |
| 止痛药使用[使用例数/总例数（%）] | 7/70（10） | 15/66（23） | 4.058 | 0.044 |
| 止痛药用量（mg） | 68.5±30.5 | 137.5 ±87.0 | 6.242 | < 0.001 |
| 转外科手术[手术例数/总例数（%）] | 8/70（11） | 17/66（26） | 4.649 | 0.031 |
三、2组输尿管下段结石患者的不良反应比较
本研究中,逆行射精、头晕、头痛、鼻塞、疲劳、体位性低血压是多沙唑嗪常见的药物不良反应,A组和B组的不良反应发生率比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,见表3。所有不良反应程度较轻微,患者均可耐受,可坚持完成治疗,无一例因不良反应停药。
表3 2组输尿管下段结石患者的不良反应比较[例（%）] |
| 项 目 | A组（70例） | B组（66例） | P值a |
|---|---|---|---|
| 逆行射精 | 2（3） | 1（2） | 1.000 |
| 头晕 | 2（3） | 1（2） | 1.000 |
| 头痛 | 2（3） | 2（3） | 1.000 |
| 鼻塞 | 3（4） | 1（2） | 0.620 |
| 疲劳 | 1（1） | 1（2） | 1.000 |
| 体位性低血压 | 2（3） | 1（2） | 1.000 |
注：a Fisher确切概率法 |
讨 论
结石在排出的过程中,刺激输尿管,引起输尿管平滑肌痉挛和不规则蠕动,可能引发肾绞痛和黏膜水肿,造成结石滞留。输尿管平滑肌中存在α1、β肾上腺素能受体和胆碱能受体,α1受体的密度高于β受体和胆碱能受体的密度。α1受体主要有3种亚型,各亚型在体内的分布密度不同,α1A受体在前列腺、前列腺尿道和膀胱三角区占优势,α1B受体在血管占优势,α1D受体则分布在膀胱逼尿肌及输尿管下段。有研究显示α受体拮抗剂可以抑制输尿管下段平滑肌张力,降低结石下方输尿管的阻力,从而使结石上下方形成压力差,有利于排出结石[5,6]。因此,α受体拮抗剂在输尿管结石治疗中的研究和使用得到越来越多的重视。坦索罗辛是药物排石疗法中被研究得最多的药物,也是临床上最常用的药物,而多沙唑嗪治疗输尿管结石研究较少[7]。多沙唑嗪是α1A/α1D受体拮抗剂,可抑制输尿管下段平滑肌痉挛以及痉挛所造成的输尿管不规则逆行蠕动,而对输尿管的正常蠕动及尿液排出无影响,因此在结石上下形成压力梯度,从而促进结石的自然排出[6]。此外,多沙唑嗪还能通过拮抗α1A受体、抑制膀胱三角区的平滑肌痉挛,减轻疼痛症状,减少止痛药物的应用,利于结石的排出[8]。本研究提示,使用多沙唑嗪后,患者排石率、排石时间、止痛药物使用率和用量均明显改善,提示多沙唑嗪有助于排石和缓解患者肾绞痛症状。
由于多沙唑嗪不拮抗α1B受体,因此体位性低血压发生率较低,安全性较高。在临床上,逆行射精、头晕、头痛、鼻塞、疲劳、体位性低血压是多沙唑嗪较为常见的不良反应[9]。在使用多沙唑嗪进行排石治疗前应充分告知患者可能存在的风险,提高患者依从性,减少因不良反应而停药的风险。本研究中A组和B组的不良反应发生率比较差异均无统计学意义,并且不良反应程度均较轻微,患者可耐受,无需停药。
综上所述,多沙唑嗪联合五淋化石丸治疗输尿管下段结石在结石排出率、结石排出时间、止痛药使用率及用量方面均优于单用五淋化石丸排石治疗,特别是对于年龄≤ 40岁、男性患者和直径≤6 mm输尿管下段结石的效果更佳,且治疗期间常见的不良反应较轻微,患者均可耐受。因此,多沙唑嗪治疗输尿管下段结石可提高结石排出率、缩短结石排出时间、减少止痛药物的使用,是一种安全、有效的治疗方法,但因本研究样本量的限制,上述结论尚待更多高质量随机对照研究予以验证。