近年狼疮性肾炎患者的治疗研究取得了明显进步,但仍有部分患者对一线免疫抑制药物包括环磷酰胺、吗替麦考酚酯和他克莫司等没有或仅部分反应,或在达到初始缓解后复发,该类肾炎就是难治性狼疮性肾炎。对于难治性狼疮肾炎迫切需要找到一种适合的替代疗法。笔者近期收治一例难治性狼疮肾炎患者,经艾拉莫德与昆仙胶囊联合治疗,狼疮肾炎好转,尿蛋白转阴,现报告如下。
病例资料
一、病史及体检检查
患者女,50岁。因反复颜面部浮肿及双下肢水肿7年余,再发1周于2017年11月5日收入我院风湿科。患者于7年余前起无明显诱因出现颜面部浮肿及双下肢水肿,呈凹陷性,伴脱发、疲乏,症状渐加重,出现活动时呼吸困难,遂至我院就诊,当时血常规示血红蛋白84.0 g/L、白细胞 4.0×109/L,血生化示总蛋白39.1 g/L、白蛋白16.2 g/L、血尿素氮11.0 mmol/L、血清肌酐103 μmol/L,免疫检查示补体3（C3） 0.27 g/L、C4 0.13 g/L,抗核抗体1∶3200、抗双链DNA（dsDNA）抗体215 kU/L、抗核小体抗体（ANuA）5.0 RU/ml,抗干燥综合征A抗体（SSA） 抗体、抗SSB抗体、抗核糖核蛋白抗体（RNP）均阳性,IgG 4.5 g/L,IgA 0.52 g/L,尿常规：尿蛋白（+++）,定量5.5 g/d。彩色多普勒超声（彩超）示心包和腹腔积液。肾穿刺活组织检查（活检）示狼疮肾炎（Ⅳ+Ⅴ型）。诊断为SLE,狼疮肾炎（Ⅳ+Ⅴ型）。予甲泼尼龙 0.5 g/d静脉滴注3 d,继而甲泼尼龙1 mg/（kg·d）治疗,渐减量,环磷酰胺 0.4 g每2周1次静脉滴注,治疗2个月后尿蛋白转阴,3个月后以泼尼松10 mg/d、吗替麦考酚酯0.5 g每日2次维持治疗,同时加用羟氯喹、贝那普利等治疗。之后因胃肠道感染和肺部感染或自觉病情好转而自行停药,病情多次反复,每次复发均出现大量蛋白尿,尿蛋白最低为11.8 g/d,血压最高达188/112 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。在治疗过程中,免疫抑制剂除环磷酰胺和吗替麦考酚酯,也曾试用环孢素、他克莫司、来氟米特与昆仙胶囊等,并以泼尼松与羟氯喹为基础用药进行两两组合（环孢素+吗替麦考酚酯,吗替麦考酚酯+他克莫司,吗替麦考酚酯+来氟米特,吗替麦考酚酯+昆仙胶囊）,但24 h尿蛋白在3 g左右。入院前1周,患者因颜面部浮肿及双下肢水肿加重再次入院。
入院体格检查：体温36.2℃,脉搏82次/分,呼吸20次/分,血压128/85 mm Hg （1 mm Hg = 0.133 kPa。慢性病容,颜面部轻度浮肿,心率82次/分,节律整齐,心音低,双肺呼吸音清,未闻及啰音,腹部稍膨隆,无压痛,无反跳痛,移动性浊音阳性,双下肢呈轻度凹陷性水肿。
二、实验室及辅助检查
入院后血常规：血红蛋白129.0 g/L,白细胞4.7×109/L,红细胞6.3×1012/L,血小板106×1012/L。ESR 61 mm/h。血生化：总蛋白41.4 g/L,白蛋白22.5 g/L,总胆固醇9.2 mmol/L,甘油三酯3.04 mmol/L,血尿素氮、血清肌酐均正常。免疫学检查示C3 0.63 g/L,C4 0.19 g/L,抗核抗体1∶320,抗dsDNA抗体18.3 U/ml,ANuA 2.0 RU/ml,IgG 4.7 g/L。尿常规：尿蛋白（+++）,尿蛋白3.2 g/d。
三、治疗及转归
患者曾用过多种常规狼疮肾炎治疗药物,吗替麦考酚酯使用时间较长,并经多个组合,尿蛋白一直未转阴,故停用。考虑到狼疮肾炎是一种以B细胞异常为主的疾病,而艾拉莫德可以抑制B细胞Ig合成、减少SLE模型小鼠蛋白尿,昆仙胶囊治疗狼疮肾炎中已有肯定的疗效。经医院医学伦理委员会批准,并征得患者知情同意后,予艾拉莫德25 mg每日2次,联合昆仙胶囊0.6 g每日2次,当时使用泼尼松20 mg/d并渐减量,服用2个月后尿蛋白降为1.2 g/d。服用5个月后,患者尿蛋白转阴、低于150 mg/d。2019年6月30日复查示尿蛋白82 mg/d,血常规及肝肾功能指标检测结果均恢复正常,此时使用泼尼松5 mg/d,艾拉莫德与昆仙胶囊仍按上述剂量持续服用中。患者每次病情复发,血压均易升高,最高达188/112 mm Hg,曾使用过硝苯地平控释片60 mg/d联合贝那普利20 mg/d治疗,随着狼疮肾炎病情控制,血压控制良好,逐渐减量并停用降压药,至撰稿日已停用全部降压药,血压维持正常。
讨 论
艾拉莫德为小分子化合物,具有调节/抑制免疫反应作用（包括对T、B细胞和抗原提呈细胞的作用）,可抑制Ig的合成和多种炎症细胞因子（IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α等）的产生与释放[3,4]。目前艾拉莫德在临床主要用于治疗类风湿关节炎[5]。近年来有学者根据其抗炎及抑制免疫细胞因子功能,将艾拉莫德应用于脂多糖诱导的免疫系统性炎症动物模型,研究其对免疫系统炎症和多器官损伤的保护作用[6]。研究显示,艾拉莫德可通过调节辅助性T淋巴细胞17和调节性T淋巴细胞的比例,减少结肠炎模型小鼠的炎症反应[7]。艾拉莫德也能抑制SLE模型小鼠血清抗体产生,艾拉莫德干预组小鼠血清抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗RNP/Sm抗体水平,其尿蛋白阳性率、血尿素氮、血清肌酐水平均低于模型对照组,艾拉莫德对SLE模型小鼠有预防和保护作用[8]。
本文患者经肾活检确诊为狼疮肾炎（Ⅳ+Ⅴ型）,所以首选糖皮质激素和环磷酰胺进行诱导缓解治疗。经治疗,患者尿蛋白转阴,但因反复感染或自行减药或停药,病情多次复发,反复出现大量蛋白尿。也曾予常规的免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、钙调神经磷酸酶抑制剂（环孢素、他克莫司）、来氟米特等治疗,但尿蛋白仍持续在3 g/d左右。鉴于SLE的发病与B淋巴细胞的异常相关,而艾拉莫德在抑制B淋巴细胞产生的Ig作用较突出,同时其对减轻SLE模型小鼠蛋白尿有效,本文患者在常规药物治疗狼疮肾炎仍有持续蛋白尿的情况下,停用了已经使用较长时间的吗替麦考酚酯,改用艾拉莫德治疗。中医理论认为狼疮肾炎病理机制为本虚标实、阴虚为本、热毒为标,淤血贯穿整个病程。在临床中,狼疮肾炎往往出现热毒炽盛、脾肾阳虚、肝肾阴虚等证候。昆仙胶囊有滋补肝肾、固涩肾精的功能,同时兼有免疫调节作用。故本文患者此次入院后采用了艾拉莫德与昆仙胶囊的联合治疗方案。经治疗5个月后,顽固的尿蛋白终于转阴,治疗期间患者未出现不良事件,复查血常规及肝肾功能指标均在正常范围。此为中西医结合方案,两者皆有免疫调节作用,同时昆仙胶囊尚有活血化淤、补肾通络的作用。两者的联合治疗可能是难治性狼疮肾炎,尤其是绝经后女性与老年男性难治性狼疮肾炎的一个可供选择的治疗方案。