外阴癌是妇科第四大恶性肿瘤,约占女性生殖道原发恶性肿瘤的4%,主要影响老年女性。根据FIGO 2009年外阴癌分期,Ⅰ期外阴癌是指肿瘤局限于外阴（和）或会阴、淋巴结无转移。外阴癌的文献报道较少,尤其是有关Ⅰ期患者复发影响因素的分析更少。本文收集湖北省肿瘤医院2010年1月至2017年1月51例Ⅰ期外阴癌患者的病历资料,并对复发相关因素进行分析,现报告如下。
对象与方法
一、研究对象
收集2010年1月至2017年1月在湖北省肿瘤医院住院并手术治疗的51例Ⅰ期外阴癌患者病历资料。51例患者中,ⅠA期12例、ⅠB期39例。病例纳入标准：经术后病理活组织检查（活检）证实为外阴癌,根据2009年FIGO分期诊断为Ⅰ期,且入院后为初次治疗,病历和随访资料完整。排除外阴转移癌和合并其他恶性肿瘤的患者。本研究经湖北省肿瘤医院医学伦理委员会批准,并征得患者知情同意。
二、资料收集及研究方法
专人收集并记录患者的临床特征（包括初次就诊时的年龄、是否绝经）和临床病理资料（包括肿瘤位置、组织学分级、病理类型、临床分期、治疗方式、肿瘤最大直径、切缘、浸润深度）,以及通过专人随访了解患者的复发及生存情况。根据末次随访是否出现临床、病理复发将患者分为未复发组和复发组,归纳未复发组和复发组患者的临床病理特征,分析Ⅰ期外阴癌复发的影响因素。
三、治疗情况
51例患者均行手术治疗。其中ⅠA期患者行外阴扩大局部切除术,ⅠB期患者行外阴局部广泛切除术联合双侧腹股沟淋巴结清扫术。其中3例ⅠB期患者因肿瘤直径> 6 cm或手术切除困难,术前行顺铂联合氟尿嘧啶（PF）方案静脉化学治疗。术后有17例患者补充后续治疗。对于手术切缘距肿瘤边缘< 8 mm、肿瘤浸润深度 > 5 mm、肿瘤最大直径 > 4 cm者补充放射治疗和（或）化学治疗,放射治疗方案包括外阴术后补充放射治疗（剂量45 ~ 50 Gy）,腹股沟淋巴区补充放射治疗（剂量50 ~ 60 Gy）,化学治疗采用PF方案。
四、复发判定标准
通过行活检或再次切除外阴病灶术后活检证实复发。腹股沟淋巴结复发则行腹股沟淋巴结穿刺活检或切除腹股沟肿大淋巴结术后活检证实。腹膜后及其他远处转移则通过行正电子发射计算机断层显像技术（PET-CT）或CT联合MRI的影像学检查结果证实。
五、随访方法
治疗结束后,通过门诊或电话方式进行随访。每半年随访一次。随访截止时间为2019年1月30日,随访时间均 > 24个月。所有患者均完成随访。
六、统计学处理
采用SPSS 25.0分析数据。计量资料采用中位数（下四分位数,上四分位数）表示,计数资料采用例（%）表示。应用Cox比例风险回归模型进行影响Ⅰ期外阴癌复发的单因素和多因素分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、51例Ⅰ期外阴癌患者的复发及生存情况
至随访结束,51例Ⅰ期外阴癌患者中,术后复发20例,包括单纯外阴复发7例、单纯腹股沟淋巴结复发5例、外阴复发伴腹股沟淋巴结转移5例、盆腔及远处转移3例（其中1例出现腹膜后淋巴结肿大,1例出现宫颈、盆腔及甲状腺转移,1例出现腹膜后淋巴结肿大及左侧大腿内侧转移）。20例复发患者的复发时间为13.2（6, 40） 个月,18例患者的复发出现在治疗结束后2年内。20例外阴癌复发患者中,死亡3例,死因均为肿瘤。其中ⅠA期1例,术后存活时间57个月;ⅠB期2例,术后存活时间分别为24、26个月。
二、未复发组与复发组Ⅰ期外阴癌患者的临床病理特征分析
根据末次随访是否出现临床、病理复发将患者分为未复发组和复发组,其中未复发组31例,年龄59（32,90）岁,复发组20例,年龄61（29, 75）岁。2组患者的临床病理特征详见表1。
表1 未复发组与复发组Ⅰ期外阴癌患者的临床病理特征分析[例（%）] |
| 项 目 | 分类 | 未复发组（31例） | 复发组（20例） |
|---|---|---|---|
| 绝经 | 否 | 12（39） | 5（25） |
| 是 | 19（61） | 15（75） | |
| 肿瘤位置 | 中线 | 10（32） | 7（30） |
| 侧位 | 21（68） | 13（70） | |
| 组织学分级 | 高中分化 | 27（87） | 9（45） |
| 低分化 | 4（13） | 11（55） | |
| 病理类型 | 鳞癌 | 27（87） | 16（80） |
| 非鳞癌 | 4（13） | 4（20） | |
| 临床分期 | ⅠA | 9（29） | 3（15） |
| ⅠB | 22（71） | 17（85） | |
| 治疗方式 | 手术 | 25（81） | 11（55） |
| 手术+辅助治疗 | 6（19） | 9（45） | |
| 肿瘤最大直径 | < 4 cm | 20（65） | 10（50） |
| ≥4 cm | 11（36） | 10（50） | |
| 切缘 | （-） | 30（97） | 13（65） |
| （+） | 1（3） | 7（35） | |
| 浸润深度 | < 5 mm | 27（87） | 8（40） |
| ≥5 mm | 4（13） | 12（60） |
三、Ⅰ期外阴癌复发影响因素的Cox回归分析
表2 影响Ⅰ期外阴癌复发的单因素Cox回归分析 |
| 因 素 | B | SE | Wald | P值 | HR | 95% CI | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 下限 | 上限 | ||||||
| 年龄 | 0.640 | 0.518 | 1.530 | 0.216 | 1.897 | 0.688 | 5.233 |
| 肿瘤位置 | 0.108 | 0.469 | 0.053 | 0.817 | 1.114 | 0.445 | 2.794 |
| 组织学分级 | -1.318 | 0.452 | 8.487 | 0.004 | 0.268 | 0.110 | 0.650 |
| 病理类型 | -0.434 | 0.560 | 0.601 | 0.438 | 0.648 | 0.216 | 1.942 |
| 分期 | -0.660 | 0.627 | 1.109 | 0.292 | 0.517 | 0.151 | 1.765 |
| 治疗方式 | -0.977 | 0.456 | 4.586 | 0.032 | 0.376 | 0.154 | 0.921 |
| 肿瘤最大直径 | -0.590 | 0.449 | 1.723 | 0.189 | 0.554 | 0.230 | 1.337 |
| 切缘 | -1.471 | 0.472 | 9.725 | 0.002 | 0.230 | 0.091 | 0.579 |
| 浸润深度 | -1.422 | 0.458 | 9.641 | 0.002 | 0.241 | 0.098 | 0.592 |
表3 影响Ⅰ期外阴癌复发的多因素Cox回归分析 |
| 因 素 | B | SE | Wald | P值 | HR | 95% CI | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 下限 | 上限 | ||||||
| 组织学分级 | -1.079 | 0.489 | 4.878 | 0.027 | 0.340 | 0.130 | 0.886 |
| 治疗方式 | 0.262 | 0.591 | 0.197 | 0.657 | 1.300 | 0.408 | 4.143 |
| 肿瘤最大直径 | -1.216 | 0.628 | 3.750 | 0.053 | 0.297 | 0.087 | 1.015 |
| 切缘 | -1.448 | 0.609 | 5.651 | 0.017 | 0.235 | 0.071 | 0.776 |
| 浸润深度 | -1.089 | 0.535 | 4.139 | 0.042 | 0.337 | 0.118 | 0.961 |
讨 论
外阴癌是少见妇科恶性肿瘤,主要影响老年女性,Ⅰ ~ Ⅱ期外阴癌患者的术后5年生存率可达80% ~ 90%[1]。2019年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出,外阴癌复发高危因素与肿瘤切缘、淋巴血管间隙侵犯、肿瘤大小、浸润深度及方式（放射性或弥漫性）有关。大多数外阴癌复发在1 ~ 2年内。本研究显示,组织学分级为低分化、切缘阳性、浸润深度> 5 mm为Ⅰ期外阴癌复发的危险因素。
NCCN指南指出,手术切缘阳性是外阴鳞癌术后复发的重要预测因素。大多数学者支持这个观点。FIGO指南认为手术病理切缘需在8 mm以上, 且病灶距离手术切缘过近 （≤5 mm） 与外阴癌的高复发风险有关[6]。Mitra等[7]认为切缘需在1 cm以上。Nooij等[1]认为切缘阳性与外阴局部复发密切相关：切缘>8 mm与<8 mm外阴局部复发风险分别为0%、48%。国内孙崟等[8]认为,切缘或紧邻切缘阳性者术后均辅以放射治疗,但其复发率仍高于切缘净者,但有部分学者对此有不同意见。Te Grootenhuis等[9]认为,肿瘤距切缘<8 mm、5 mm或3 mm与外阴局部复发率无关,并且认为若肿瘤靠近中线结构（如阴蒂、尿道、肛门）,病灶距切缘较近也可接受。法国一项多中心研究将外阴癌手术患者分为切缘< 3 mm、3~8 mm、> 8 mm 3组,结果显示组间5年生存率及无瘤生存期等均相近,肿瘤紧邻切缘与外阴局部复发有关尚存在争议[10]。本研究显示,肿瘤切缘阳性在未复发组占3%,在复发组占35%,且Ⅰ期外阴癌的3例死亡患者中,有2例为切缘阳性。其中1例ⅠA期切缘见外阴上皮瘤变（VIN,+）,1例ⅠB期切缘可见鳞癌累及。因此,切缘阳性是影响外阴癌复发的重要因素。
对于术后发现外阴鳞癌状细胞（鳞癌）切缘VIN（+）应得到足够的重视。本研究中1例外阴鳞癌ⅠA期患者术后发现切缘VIN（+）,再次行外阴扩大切除,并且再次手术后肿瘤切缘阴性。患者术后第23个月发现子宫增大,宫腔大量积液,行外阴、阴道及宫颈活检,均提示鳞癌,引流宫腔积液后,液基细胞学提示可见鳞癌细胞。术后第56个月发现左侧腹股沟、右后背部、左侧甲状腺多发囊实混合性肿块,最终因甲状腺转移癌压迫气管,出现呼吸困难死亡。Tantipalakorn等[11]报道了1例外阴癌ⅠA期切缘VIN（+）患者,在行外阴局部扩大切除术后,因切缘VIN（+）,随后部分甚至全部外阴浅表切除,第一次复发在外阴,随之出现腹股沟淋巴结转移,最终死亡。Te Grootenhuis等[9]认为,切缘出现分化型VIN伴或不伴硬化性苔藓外阴局部复发率高。因此,对于切缘VIN（+）者需高度警惕及密切随访。
总之,若Ⅰ期外阴癌患者术后提示组织学分级为低分化、切缘阳性（包括切缘VIN或癌累及）、浸润深度> 5 mm,需加以注意,密切随访,若有复发征象,应及早干预,以提高治疗效果,延长患者的生存时间。