对象与方法
一、研究对象
选择2016年10月至2019年10月我院新生儿科收治的接受利奈唑胺治疗的化脓性脑膜炎患儿为研究对象,化脓性脑膜炎的诊断参照新生儿颅内感染的诊断标准[4]。患儿具备感染化脓性脑膜炎的临床表现,脑脊液常规和生化检查结果符合化脓性脑膜炎诊断标准,或脑脊液细菌培养阳性。本研究的纳入标准为：①住院时日龄< 28 d;②确诊为化脓性脑膜炎后初始应用头孢他啶、头孢曲松钠或美罗培南治疗但疗效不佳,或脑脊液培养为革兰阳性球菌感染;③无药物过敏或禁忌。排除标准为：①用药不足72 h;②病历资料不完整。符合上述纳入及排除标准的患儿共14例,其中男6例、女8例,用药时日龄（17.4±7.1） d,体质量（1.9±0.7） kg,足月儿2例、早产儿12例,胎龄（34.0±3.6）周,合并血流感染4例、肺炎4例、坏死性小肠结肠炎1例。
二、资料收集
应用Excel 2013设计表格,收集患儿性别、日龄、临床诊断、脑脊液培养结果和应用利奈唑胺治疗前后体质量、脑脊液检查、血常规、血液生化检查、肝功能结果,以及患儿的病情转归和药物不良反应发生情况。
三、治疗方法
脑脊液病原菌培养结果为革兰阳性球菌感染阳性者即给予利奈唑胺治疗;培养结果阴性者,临床医师根据患儿的临床症状、体征、脑脊液检查结果、前期用药情况怀疑合并革兰阳性球菌感染者则换用或加用利奈唑胺治疗。利奈唑胺注射液（规格：300 ml∶600 mg/瓶）,每次10 mg/kg,日龄 ≥7 d者1次/8 h;日龄< 7 d者1次/12 h。每次给药时间不少于60 min,使用微量泵静脉给药。另外联合止惊、镇静、降压或人血Ig支持治疗等对症处理。疗程7 ~ 28 d。本组患儿使用利奈唑胺前均获得家属知情同意并签署知情同意书。
四、疗效评估
根据使用利奈唑胺前后脑脊液中细胞总数、白细胞数、蛋白质、葡萄糖及患儿体质量的变化情况判断治疗是否有效。根据《抗菌药物临床试验技术指导原则》将疗效分为痊愈、显效、进步和无效4级,按痊愈、好转、进步计算有效率[5]。痊愈：治疗后临床症状完全消失,体征恢复正常,脑脊液指标正常;好转：治疗后临床症状有所好转,体征逐渐恢复,脑脊液指标较前好转;进步：脑脊液指标稍改善,但不够明显;无效：治疗后临床症状、体征无变化或加重以及脑脊液指标无变化。总有效率=（治愈例数+好转例数+进步例数）/总例数×100%。
五、安全性评价
根据实验室检查数据确定是否有肝肾功能、血液系统的损害等,记录患儿用药后皮肤颜色以及有无皮疹、皮下淤血、腹泻、呕吐等。
六、统计学处理
采用SPSS 17.0处理数据,正态分布数据采用$\bar{x}±S$表示,治疗前后比较采用配对t检验;非正态分布数据以中位数（下四分位数,上四分位数）表示,治疗前后比较采用符号秩和检验,P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、临床疗效评估及脑脊液病原菌培养结果
本组患儿利奈唑胺用药时间（16.4±7.7）d,其中痊愈6例、好转6例、进步1例、无效1例,临床总有效率92.9%（13/14）。无效患儿为胎龄26+5周的极早早产儿,多器官发育不良,合并肺炎、败血症、消化道穿孔,因治疗无效家属主动要求让患儿出院转上级医院接受治疗。14例患儿中3例脑脊液病原菌培养阳性。14例患儿基本情况、临床表现、用药情况及疗效等见表1。
表1 14例化脓性脑膜炎患儿基本情况、临床表现、体温、用药情况及疗效 |
| 序号 | 性别 | 胎龄 （周） | 用药时日龄 （d） | 用药日数 （d） | 脑脊液培养结果 | 临床表现 | 治疗前/后体温 （℃） | 联合用药 | 疗效 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 女 | 38+2 | 21 | 17 | 无 | 发热、抽搐 | 38.6/36.7 | 无 | 治愈 |
| 2 | 女 | 30+4 | 25 | 37 | 无 | 发热、颅缝宽 | 39.0/36.8 | 无 | 好转 |
| 3 | 男 | 26+5 | 4 | 7 | 无 | 肤色苍白 | 37.8/37.8 | 美罗培南 | 无效 |
| 4 | 男 | 29+3 | 20 | 27 | 大肠埃希菌 | 发热 | 37.3/36.6 | 头孢哌酮钠舒巴坦钠 | 治愈 |
| 5 | 男 | 36 | 13 | 17 | 无 | 发热 | 37.2/37.0 | 无 | 好转 |
| 6 | 男 | 36+3 | 31 | 7 | 无 | 发热 | 38.5/36.3 | 无 | 进步 |
| 7 | 女 | 35+1 | 8 | 20 | 无 | 发热 | 39.2/37.3 | 无 | 治愈 |
| 8 | 女 | 29+3 | 13 | 14 | 无 | 发热 | 38.0/36.5 | 无 | 治愈 |
| 9 | 女 | 38+1 | 20 | 13 | 大肠埃希菌 | 发热 | 38.7/36.4 | 美罗培南 | 好转 |
| 10 | 男 | 36+6 | 20 | 14 | 无 | 发热 | 38.0/36.6 | 无 | 治愈 |
| 11 | 男 | 32+5 | 16 | 11 | 无 | 发热 | 38.4/36.9 | 无 | 好转 |
| 12 | 女 | 38+2 | 10 | 14 | 溶血葡萄球菌 | 反复抽搐 | 37.1/36.6 | 无 | 好转 |
| 13 | 女 | 35+3 | 18 | 20 | 无 | 发热 | 38.7/36.5 | 无 | 治愈 |
| 14 | 女 | 32+1 | 25 | 11 | 无 | 发热 | 38.9/36.3 | 美罗培南 | 好转 |
二、脑脊液检查结果及体质量变化
经利奈唑胺治疗后,14例患儿的脑脊液细胞总数、白细胞计数、蛋白定量均降低,葡萄糖定量较治疗前升高（P均 < 0.05）,见表2。除转院的1例患儿,13例患儿采用利奈唑胺治疗前的体质量为（1.7±0.7）kg,治疗后增长至（2.4±0.7）kg,治疗后患儿喂养耐受率高,体质量有较大增长,与用药前比较差异有统计学意义（t = -8.532,P < 0.001）。
表2 14例化脓性脑膜炎患儿治疗前后脑脊液检查的比较 [中位数（下四分位数,上四分位数）] |
| 时 间 | 细胞总数（×106 /L） | 白细胞（×106 /L） | 蛋白（g/L） | 葡萄糖（mmol/L） |
|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 375.0（217.5,810.0） | 80（37.5,180.7） | 1.41（1.29,1.82） | 1.35（1.00,1.75） |
| 治疗后 | 37（10.0,80.0） | 10（3.0,10.0） | 0.96（0.84,1.12） | 2.05（1.73,2.40） |
| Z值 | -3.297 | -3.297 | -3.181 | -3.049 |
| P值 | 0.001 | 0.001 | 0.001 | 0.002 |
三、不良反应
14例患儿应用利奈唑胺治疗后,2例出现血白细胞下降,因下降幅度不大故未做处理,停药后其白细胞恢复至正常,其余患儿未出现不良反应。
讨 论
新生儿化脓性脑膜炎是指出生后4周内由细菌引起的脑膜炎症,临床表现不典型。感染途径多为产时感染和产后感染,与胎膜早破、产程延长、难产、皮肤受损及呼吸道、脐部、黏膜、消化道等感染有关,故常合并肺炎、败血症等[6]。本组患儿中合并血流感染4例、肺炎4例、坏死性小肠结肠炎1例,早产儿因为体质量低,免疫功能差,各器官发育不完善更易合并多种疾病, 故应警惕被诊断为败血症的患儿是否存在化脓性脑膜炎[7]。新生儿化脓性脑膜炎的病原菌不同于其他年龄段者,赖源等[8]经过5年的研究发现,新生儿化脓性脑膜炎病原菌革兰阳性球菌占66.03%,主要菌种为表皮葡萄球菌（54.37%）,革兰阴性杆菌占26.92%,主要菌种为大肠埃希菌（26.19%）。朱敏丽等[1]的研究显示新生儿化脓性脑膜炎病原菌革兰阳性球菌占55.4%,革兰阴性杆菌占44.6%,其中凝固酶阴性葡萄球菌占17.9%,大肠埃希菌占28.6%,不同地区间的病原菌存在差异。笔者所处地区未见有大样本的研究报道,我院新生儿科化脓性脑膜炎患儿因治疗前大多使用了广谱抗生素,故检出率较低,14例患儿中仅有3例脑脊液培养阳性,2例为大肠埃希菌、1例为溶血葡萄球菌,脑脊液培养结果为大肠埃希菌患儿单用美罗培南或头孢哌酮钠舒巴坦钠治疗效果不明显,加用利奈唑胺后好转出院,提示我院新生儿化脓性脑膜炎可能的致病菌为多种细菌。
利奈唑胺是第1种应用于临床的新型唑烷酮类抗菌药,其作用机制是抑制细菌蛋白质合成,通过与细菌50S亚基上核糖体RNA的23B位点结合,阻止肽键形成过程中肽链由A位点向P位点移位,从而抑制细菌70S起始复合物的形成,发挥抑菌作用,对葡萄球菌属、肠球菌属、链球菌属均显示良好的抗菌作用 [9]。与其他抗革兰阳性球菌药物相比,利奈唑胺具有亲脂性和低分子量,其在儿童血脑屏障脑脊液的渗透率达0.801（0.742 ~ 1.259）,在中枢神经系统感染患儿脑脊液的浓度达2.4 μg/L （0.6 ~ 5.48 μg/L）,高于利奈唑胺对致病菌的最低抑菌浓度（1 ~ 2 μg/L） [10,11]。鉴于上述特点,利奈唑胺在治疗化脓性脑膜炎时具有明显的优势。Ntziora等[12]应用利奈唑胺治疗25例革兰阳性球菌颅内感染患者,90.5％的患者治疗有效。Li等[13]报道了6例万古霉素治疗后疗效不佳的鹑鸡肠球菌脑膜炎患者（包括1例婴儿）,在给予利奈唑胺治疗3周后取得满意效果,故认为利奈唑胺可作为治疗革兰阳性球菌颅内感染的首选用药。
本研究结果显示,利奈唑胺治疗新生儿化脓性脑膜炎的总有效率为92.9%,与Langgartner等[14]的研究结果相当。1例治疗无效患儿为极早早产儿,其合并多种疾病,13例患儿经利奈唑胺治疗后临床症状及脑脊液检查结果均改善,体质量增加,说明该药能有效治疗新生儿化脓性脑膜炎。利奈唑胺的不良反应为呕吐、腹泻、皮疹、血乳酸升高及血小板减少等。文献报道血小板的减少与用药时长有关,7 d内发生的日降幅最大,未发现小于10岁的患儿出现血小板减少[15]。本研究显示仅2例患儿于治疗后出现血白细胞下降,其余病例无出现不良反应。但因治疗化脓性脑膜炎需要长疗程用药,故在治疗过程中,应密切监测血液学指标,一旦发现白细胞或血小板异常应立即作出相应处理。
综上所述,本研究结果提示利奈唑胺能有效治疗新生儿革兰阳性球菌所致的化脓性脑膜炎。但本研究病例数少,患儿资料中记录的观察时间较短,故今后需行大样本的相关研究来进一步明确利奈唑胺治疗新生儿颅内感染的有效性及安全性。