退变性膝骨关节炎（KOA）是一种与年龄相关的退行性疾病,随着老年社会到来,其发病率逐渐上升,是导致65岁以上人群致残的主要病因之一[1]。关节软骨退变是退变性KOA发生发展的主要病理改变,Sharma等（2016年）发现,随着年龄逐渐增长,关节软骨可能出现不同程度的退变,但并非均进展为退变性KOA。Adatia等（2012年）的研究表明关节滑膜、半月板及周围韧带的损伤可能会诱发退变性KOA,但不太符合退变性KOA的自然病程。以上研究表明,可能存在特殊因素促使关节软骨退变。近年来,MRI 在骨关节病变诊断中被广泛应用,临床实践显示软骨下骨髓水肿可见于退变性KOA的各个阶段。骨髓水肿的概念是在20世纪80年代由Wislon等首次提出的,骨髓水肿在MRI表现为T1加权像低信号,T2加权像高信号,随着MRI的普及,人们对骨骼损伤的认识越来越深入,对退变性KOA中骨髓水肿现象越来越重视,越来越多的研究表明退变性KOA中骨髓水肿的存在与骨关节炎的严重程度以及临床恶化密切相关,因此对退变性KOA中骨髓水肿的进一步研究可对早期干预及治疗退变性KOA提供一种新的思路。因此,本文就退变性KOA中骨髓水肿的研究进展做一概述。
一、骨髓水肿
1.骨髓水肿的定义及影像学表现
2.骨髓水肿程度的评估
退变性KOA中骨髓水肿程度往往随着疾病进展而变化。如何有效评估骨髓水肿的变化非常重要,目前有多种半定量评分系统可以评估退变性KOA中骨髓水肿程度,如全膝关节核磁共振成像积分（WORMS）、膝关节骨关节炎积分系统 （KOOS）、MRI成像膝骨关节炎积分（MOAKS）,这些半定量评价工具的使用可以评估退变性KOA患者骨髓水肿的程度,并有助于更准确客观比较骨髓水肿变化,从而辅助判断退变性KOA的发展情况。
2.1 WORMS
Peterfy等[6]在2004年提出WORMS,该方法是将膝关节分为14个关节面亚区和1个胫骨棘下胫骨亚区,根据骨髓水肿在每个亚区所占的百分比分0 ~ 3级（0级,无骨髓水肿;1级,骨髓水肿区域< 25%亚区;2级,骨髓水肿区域25% ~ 50%亚区;3级,骨髓水肿区域> 50%亚区）。
2.2 KOOS
Kornaat等[7]于2005年提出KOOS,该方法是基于骨髓水肿在分区的直径大小分0 ~ 3级（0 级正常,无骨髓水肿;1级,骨髓水肿直径< 5 mm;2级,骨髓水肿直径5 ~ 20 mm;3级,骨髓水肿直径> 20 mm）。
2.3 MOAKS
David等于2011年提出MOAKS,该方法是计算每个亚区骨髓水肿的数量、大小,并对一个亚区骨髓水肿整体计分0 ~ 3级（0级,无骨髓水肿;1级,骨髓水肿区域 < 33%;2级,骨髓水肿区域33% ~ 66%;3级,骨髓水肿区域> 66%）。
3.骨髓水肿的组织学研究
Zanetti等（2000年）对发生骨髓水肿改变的区域进行病理研究,发现其骨小梁间隙増宽,其间有大量水肿液充填,区域内有脂肪坏死、血管增多和内皮血管新生现象,他们认为这些血管的变化是导致骨髓水肿形成的主要原因。Muratovic等[9]进一步对退变性KOA需行全膝关节置换的患者行MRI检查,发现一部分退变性KOA患者伴骨髓水肿现象,一部分退变性KOA患者无骨髓水肿现象,再分别对术中获得的患者胫骨平台标本进行组织学研究,发现退变性KOA伴骨髓水肿患者软骨下骨板增厚,骨小梁的体积增大,板状的骨小梁更多,同时发现局部骨组织数量及细胞密度增加,这些研究结果表明局部骨组织正在进行骨组织重塑和修复。此外,骨髓水肿区域还表现出小动脉平滑肌增厚,血管壁与管腔的比率增加。这些血管变化可能是局部损伤后骨组织自我修复继发的结果,血管壁的结构变化可导致组织中的血管收缩和局部缺血缺氧,导致组织易损性和修复能力下降,进一步加重骨髓水肿程度。
4.骨髓水肿的形成机制
退变性KOA中骨髓水肿形成的机制包括以下学说,一种学说是积累性微骨折导致骨髓水肿,Selvarajah等[10]认为长期的关节负荷增加会导致支撑关节软骨面的软骨下骨微骨折,刺激次生骨化中心及软骨下骨骨板增厚,随着时间的推移,其厚度会逐渐减小。在早期这些变化通常不会引起任何明显症状。但是,关节周围的生物力学会发生逐渐变化,根据沃尔夫定律原理,软骨下骨会进行生理重塑和修复,Kornaat等（2014年）报道无外伤史的田径运动员87.5%有骨髓水肿,其中69%发生在足踝关节,Marcacci等[11]发现改变健康人群下肢力线时,会增加其骨髓水肿程度,说明机械应力增加是导致骨髓水肿的常见原因。另一种学说是退变性KOA中骨髓水肿形成与局部血流动力学、骨内压增高有关,从而导致骨内低灌注、局部缺氧及酸性产物增加。Kon等（2016年）的研究表明骨基质微损伤和血管变化导致局部缺血缺氧是退变性KOA软骨下骨髓水肿的原因之一,最近国外学者的进一步研究表明局部反复的微损伤及生物力学的改变可导致软骨及软骨下骨的损伤,从而引发骨髓水肿的形成,这与之前的研究结果一致[12]。
二、骨髓水肿与退变性KOA
1.骨髓水肿与关节结构的改变
退变性KOA进展过程中伴随有关节间隙狭窄、关节软骨缺损、软骨下骨改变、滑膜炎等。从临床意义上讲,骨髓水肿持续存在可能是退变性KOA结构进展性破坏的潜在危险因素,进一步研究骨髓水肿对退变性KOA进展过程的影响,骨髓水肿可能有潜力成为退变性KOA治疗的新靶点。
1.1 骨髓水肿与关节间隙狭窄
随着病程的进展,退变性KOA在X线和CT上表现为关节间隙逐渐狭窄,Felson等（2003年）的研究表明,骨髓水肿与关节间隙狭窄相关,伴骨髓水肿的患者关节间隙狭窄的风险是不伴骨髓水肿患者的6倍。Edwards等（2016年）的一项纳入559例膝关节炎患者的队列研究显示,随访3年,有骨髓水肿的患者关节间隙狭窄程度较无骨髓水肿患者大,关节间隙进行性狭窄后期将需要行膝关节置换术来改变膝关节功能,Nielsen等[13]的一项关于退变性KOA进行关节置换危险因素的研究显示,随访15年,膝关节骨髓水肿及关节间隙狭窄与膝关节置换相关。Heilmeier等[14]发现退变性KOA中骨髓水肿可以预测需行膝关节置换的时间为4 ~ 7年。从另一个角度也说明骨髓水肿会加速关节间隙狭窄。
1.2 骨髓水肿与关节软骨缺损
1.3骨髓水肿与软骨下骨及关节滑膜病变
Crema等（2010年）对退变性KOA或高危人群进行的多中心前瞻性观察性研究显示,经30个月的随访观察,1283例患者退变性KOA进程显示骨髓水肿与随后同部位软骨下骨受损有较强的相关性。Seref等（2015年）的研究显示软骨损伤的程度和软骨下骨的微结构变性均取决于骨髓水肿的存在与否,他们认为退变性KOA中骨髓水肿的存在是软骨及软骨下骨受损的标志。Findlay等（2016）的研究显示,骨髓水肿与退变性KOA进展高度相关,从病理生理机制上看,骨髓水肿可能提示软骨下骨与软骨已发生异常,并会加剧骨组织修复机制的失活,Saltzman等[17]的研究表明退变性KOA不仅限于患病的软骨,关节软骨与软骨下骨之间存在复杂的相互作用。Yusup等（2015年）的研究显示骨髓水肿与组织学滑膜炎症呈显著正相关,而Shabesari等（2016年）对于KOA中血管内皮细胞的研究显示,骨髓水肿组的血管内皮细胞标记物血管性血友病因子（vWF）和CD31较无骨髓水肿组增加4倍,提示骨髓水肿与滑膜炎相关。
2.骨髓水肿与关节疼痛
关节疼痛是退变性KOA患者最常见的症状,也是患者寻求治疗的主要原因,但引起疼痛的机制复杂。越来越多的研究提示,骨髓水肿可能是造成退变性KOA患者疼痛的因素之一[18,19]。Felson等（2001年）的一项纳入401例平均年龄为66.8岁的退变性KOA患者的研究显示,77.5%有症状性退变性KOA患者有骨髓水肿,而无膝部疼痛症状患者的骨髓水肿发生率为30%。Habee等（2014年）的研究同样显示骨髓水肿与髋关节骨关节炎疼痛有关,同时表明髋关节疼痛程度随髋臼骨髓水肿的面积增大而加重。另有研究显示,使用体外冲击波治疗KOA伴骨髓水肿的患者,3个月后患者骨髓水肿消失,且疼痛症状明显减轻[20]。骨关节炎的特征之一是透明软骨的降解,但关节软骨中无疼痛纤维。其次,即使关节周围软组织中存在许多疼痛受体,但Creamer等（2001年）的研究显示高达40%的疼痛性骨关节炎患者对关节内注射麻醉剂无反应,故他们认为膝关节疼痛可能还与骨膜及软骨下骨有关,Hulejova等（2007年）的研究显示,软骨下骨伴骨髓水肿的组织与软骨下骨不伴骨髓水肿比较,前者局部TNF-α、基质金属蛋白酶（MMP）-2等炎症介质的释放增加,可能是这些炎症介质刺激疼痛受体引起膝关节疼痛。这些研究提示,骨髓水肿是造成退变性KOA疼痛的原因之一,骨髓水肿无论是在关节结构病变方面,还是在临床症状方面均与退变性KOA有着千丝万缕的关联。不过骨髓水肿究竟如何影响骨关节炎,具体机制尚未明确,还有待开展更多相关的研究。
3. 骨髓水肿的治疗
3.1 非手术治疗骨髓水肿
研究表明适当休息、使用手杖等减轻负重的辅具及针对性的康复锻炼可以帮助缓解疼痛,但可能无法使骨髓水肿面积缩小[23]。双膦酸盐和前列环素可改变骨髓水肿的病程,前列环素具有作用于终末血管床的流变学特性,可以降低毛细血管的通透性,抑制血小板聚集,改善远端血管的黏度并降低氧自由基和白三烯的浓度,从而引起动脉和静脉的扩张并改善微循环,此外,前列环素是骨代谢和重塑的主要介质,在治疗骨髓水肿方面具有较好的疗效[24]。双膦酸盐类药物可能通过可抑制骨吸收和增强破骨细胞活性来改善局部的血运,并且促进骨组织重塑从而减轻骨髓水肿程度,Müller等[25]的研究显示,使用这类药物在临床和放射学上均显示有效。与此同时NSAID能使骨髓水肿患者的疼痛症状得到缓解[26]。Sansone等[27]的研究显示,膝关节疼痛伴骨髓水肿患者经体外冲击波治疗后,膝关节疼痛评分及骨髓水肿较治疗前明显改善,认为体外冲击波可促进骨修复过程,激活新血管形成和组织再生。
3.2 外科手术治疗骨髓水肿
近年骨髓减压和软骨下成形等微创手术治疗骨髓水肿也得到了国内外许多学者的认可。Kim等（2019年）发现矫正下肢畸形可以改善膝内翻患者的症状并减轻骨髓水肿程度。目前众多研究者主张在治疗疼痛性骨髓水肿方面应采取保守治疗。包括减轻负重、物理疗法或服用NSAID改善疼痛症状,如果症状持续不缓解,则应考虑使用双膦酸盐或前列环素治疗。如果非手术治疗不能获得满意效果,并且在退变性KOA早期阶段、骨髓水肿病程超过3个月,则可能需要进行手术治疗,对于晚期退变性KOA患者,目前学者们普遍认为采用全膝关节置换手术是最好的方法。
三、展 望
随着年龄的增长,退变性KOA中关节软骨退变是不可避免的,但近年来的研究表明骨髓水肿无论是从关节结构病变,还是从临床症状均与退变性KOA有着千丝万缕的关系,骨髓水肿会促进退变性KOA自然病程的发展。因此,若能及早对退变性KOA的骨髓水肿进行干预治疗,则可以延缓退变性KOA的发生发展,从这些方面来说,对退变性KOA的骨髓水肿的深入研究意义重大。