颅内动脉瘤（IA）在成人中的发病率达3% ~ 7%,IA如同定时炸弹,随时可能出现破裂导致蛛网膜下隙出血,首次破裂后的致残率及致死率高达33%,给患者、患者家庭及社会带来沉重的精神/经济负担[1,2,3,4]。因此,预测IA的破裂风险具有重大临床意义。2014年Greving等[5]建立了PHASES评分系统,该系统基于人口种族（P）、高血压（H）、年龄（A）、IA大小（S）、蛛网膜下隙出血史（E）、IA位置（S）六大特征,将影响IA破裂的危险因素进行量化相加,是综合评估IA破裂风险的预测模型。然而,IA破裂出血还受遗传和民族差异的影响[6]。PHASES评分缺乏汉族人群的数据,其主要依据西方国家及日本人群的研究,因此,PHASES评分是否适用于汉族人群尚未被证实。
对象与方法
一、研究对象
回顾性纳入2011年1月至2017年12月由我院收治的IA患者854例,其中547例患者的IA发生破裂（破裂组）,307例未发生破裂（未破裂组）。854例均按以下标准被筛选出,纳入标准：①经头颈部CT血管造影检查确诊IA;②年龄≥18岁;③临床资料完整,入院后完善血常规样本采集。排除标准：①自发性蛛网膜下隙出血但经CT血管造影检查或全脑血管数字减影血管造影检查未发现动脉瘤;②夹层动脉瘤、外伤性动脉瘤、感染性动脉瘤;③行手术夹闭、支架栓塞者;④合并动静脉畸形、烟雾病、脑脓肿;⑤3个月内有AMI或新发脑卒中;⑥伴严重心、肝、肾功能不全,伴血液系统疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等;⑦常染色体显性遗传性多囊肾病;⑧入院前有感染。
二、方 法
收集2组患者的人口学信息（性别、年龄）、高血压病史、糖尿病史、蛛网膜下隙出血史、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）史、吸烟饮酒史等,IA的大小、位置及形态,外周静脉血血常规及血液生化等检测结果。计算入组患者的PHASES评分,初步评估IA破裂的风险,应用中性粒细胞绝对值与淋巴细胞绝对值计算NLR。分别比较2组患者的PHASES评分及NLR,分析两者间的相关性。
三、统计学处理
采用SPSS 22.0处理数据。计量资料若符合正态分布,则以$\bar{x}±s$表示;非正态分布计量资料以中位数（下四分位数,上四分位数）表示,2组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示,组间比较采用x2检验。纳入所有经单因素分析有差异的因素作为自变量,采用二元Logistic回归分析影响IA破裂的独立危险因素,方法选择“向后：LR”,筛选出差异有统计学意义的指标,并在原始数据中保存预测概率。应用受试者工作特征（ROC）曲线分析评价PHASES评分及NLR对IA预后的预测价值,若用预测概率所绘制的ROC曲线下面积（AUC）95%CI与其他指标的ROC AUC 95%CI存在重叠部分,则使用MedCalc 19.0.7软件进一步验证不同指标的ROC AUC差异是否存在统计学意义。P < 0.05为差异有统计学意义。
结 果
一、2组IA患者基线资料比较
2组年龄、高血压病史、糖尿病史、高脂血症、吸烟、NLR、血小板/淋巴细胞比值（PLR）、PHASES评分比较差异均有统计学意义（P均< 0.05）,见表1。
表1 2组IA患者基线资料比较 |
| 项 目 | 未破裂组（307例） | 破裂组（547例） | x2/t/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 性别（男/女,例） | 120/187 | 191/356 | 1.477 | 0.224 |
| 年龄（岁） | 65.0±10.5 | 59.3±11.7 | -6.290 | < 0.001 |
| 饮酒[例（%）] | 23（7.5） | 63（11.5） | 3.519 | 0.061 |
| 吸烟[例（%）] | 25（8.1） | 75（13.7） | 5.896 | 0.015 |
| 高血压病[例（%）] | 165（53.7） | 341（62.3） | 6.015 | 0.014 |
| 糖尿病[例（%）] | 40（13.0） | 24（4.4） | 21.183 | < 0.001 |
| 高脂血症[例（%）] | 109（35.5） | 149（27.2） | 6.372 | 0.012 |
| 蛛网膜下隙出血[例（%）] | 2（0.7） | 6（1.1） | 0.420 | 0.517 |
| 冠心病[例（%）] | 44（14.3） | 92（16.8） | 0.908 | 0.341 |
| PHASES评分（分） | 3（1,5） | 5（4,6） | -9.859 | < 0.001 |
| 白细胞（×109/L） | 6.3（5.2,7.5） | 11.4（8.3,14.6） | -17.704 | < 0.001 |
| 中性粒细胞（×109/L） | 3.8（3.1,4.8） | 9.6（6.6,12.9） | -19.706 | < 0.001 |
| 淋巴细胞（×109/L） | 1.8（1.4,2.2） | 1.0（0.7,1.5） | -14.583 | < 0.001 |
| 血小板（×109/L） | 213.0（178.0,252.0） | 211.5（169.0,256.2） | -0.537 | 0.591 |
| NLR | 2.0（1.5,3.0） | 10.0（5.2,16.0） | -20.291 | < 0.001 |
| PLR | 117.2（89.6,158.3） | 205.5（140.0,291.7） | -13.666 | < 0.001 |
二、2组IA患者IA特征的比较
2组IA大小、位置及形状比较差异有统计学意义（P均< 0.05）,见表2。
表2 2组IA患者动脉瘤特征的比较[个（%）] |
| 项 目 | 未破裂组（307例） | 破裂组（547例） | Z/x2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 动脉瘤大小 | 12.484 | 0.006 | ||
| 0 ~ 6.9 mm | 255（83.1） | 396（72.4） | ||
| 7.0 ~ 9.9 mm | 39（12.7） | 109（19.9） | ||
| 10.0 ~ 19.9 mm | 11（3.6） | 36（6.6） | ||
| ≥20 mm | 2（0.7） | 6（1.1） | ||
| 动脉瘤位置 | 120.342 | < 0.001 | ||
| 颈内动脉 | 145（47.2） | 81（14.8） | ||
| 大脑中动脉 | 54（17.6） | 83（15.2） | ||
| 其他部位（如大脑前、后循环） | 108（35.2） | 383（70.0） | ||
| 不规则动脉瘤 | 3（1.0） | 57（10.4） | 26.845 | < 0.001 |
| 多发性动脉瘤 | 26（8.5） | 56（10.2） | 0.709 | 0.400 |
三、多因素Logistic回归分析
将单因素分析有统计学差异的指标作为自变量,进行多因素Logistic回归分析。2组年龄、高血压病、IA大小、IA位置、中性粒细胞、淋巴细胞的差异有统计学意义,但这些因素与PHASES评分和NLR存在多重共线性关系,所以选择PHASES评分和NLR纳入回归方程。结果显示,IA形状、PHASES评分、NLR是IA破裂的独立危险因素（P均< 0.05）,不规则IA、较高的PHASES评分及NLR均会增加IA的破裂风险;高脂血症、糖尿病则为IA破裂的保护因素（P均< 0.05）。
表3 IA破裂多因素Logistic 回归分析结果 |
| 因 素 | B值 | P值 | OR值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|
| 高脂血症 | -0.565 | 0.016 | 0.568 | 0.360 ~ 0.899 |
| 糖尿病 | -0.957 | 0.012 | 0.384 | 0.182 ~ 0.810 |
| IA形状 | 2.115 | 0.002 | 8.291 | 2.211 ~ 31.083 |
| PHASES评分 | 0.310 | < 0.001 | 1.363 | 1.242 ~ 1.496 |
| NLR | 0.541 | < 0.001 | 1.717 | 1.568 ~ 1.880 |
四、PHASES评分与NLR的相关性及其对IA破裂的预测价值
根据PHASES评分及NLR绘制ROC曲线,ROC AUC越接近1,研究结果的真实性越好,见图1。当PHASES评分截断值为3.50时,ROC AUC为0.701,约登指数最大,为0.323,此时灵敏度为0.792,特异度为0.531。根据此结果,当PHASES评分≤3分时,倾向于保守治疗,当得分≥4分时,更倾向于手术及介入治疗。NLR预测IA破裂的ROC AUC为0.918,最佳截断值为4.23时,其灵敏度为0.828,特异度为0.893。将PHASES评分和NLR进行Logistic回归分析得出的预测概率作为联合指标行ROC分析,得到的ROC AUC为0.931（95%CI 0.914 ~ 0.948,P < 0.001）,最佳截断值为0.59时,其灵敏度为0.835,特异度为0.886。因为联合指标与NLR的ROC AUC 95%CI存在重叠,故使用Medcalc 19.0.7软件进一步求证联合指标与NLR的ROC AUC 间差异是否具有统计学意义,结果显示,两者ROC AUC 之差为0.0135,95%CI为0.003 ~ 0.023,P = 0.008,差异存在统计学意义,说明PHASES评分联合NLR更有利于监测IA的破裂。
讨 论
IA破裂具有极高的致残性和致死性,评估IA破裂风险可以为临床上IA的管理提供参考依据,对未破裂IA进行合理干预。
PHASES评分模型通过较易获得的临床资料,计算IA的破裂率,具有简便、可靠的特点。本研究结果显示,破裂组PHASES评分高于未破裂组,当PHASES评分≥4分时,IA更易于发生破裂。此时根据Greving的PHASES评分风险预测表,得分为4分时,动脉瘤的5年破裂率为0.9%,破裂风险为低风险组。由此我们推测,应用PHASES评分建立汉族人群IA破裂风险,可能会低估IA的破裂风险。Greving认为年龄≥70岁是IA破裂的危险因素,这与本研究的结果相反——年龄 < 70岁者IA破裂的风险更大。既往大多数研究显示IA的破裂风险随着年龄增长而增大[9]。Backes等[10]关于IA生长的预测因素研究表明,年龄> 60岁是IA生长的危险因素。但年龄对IA破裂风险的影响目前尚无统一定论,近年来也有研究表明年龄 < 50岁是IA破裂的危险因素[11]。分析本研究结果,年龄< 70岁者IA破裂的风险更大的可能的原因是年轻人生活压力大、剧烈运动、过度饮酒、使用咖啡因、熬夜等,并且他们对脑血管病的重视度较差。
PHASES评分和NLR在预测IA破裂风险方面有其各自的特点,那么两者是否存在联系?我们分析,PHASES评分包括影响IA破裂的外在危险因素,大多为长期稳定的状态;而NLR反映内在的炎症损伤,是血流动力学的状态,是动态变化的,两者相结合,有助于更全面地了解IA的状态。由此我们将PHASES评分和NLR联合,通过计算ROC AUC,发现两者联合得到的ROC AUC大于单独应用NLR或者是PHASES评分,且差异有统计学意义（P < 0.05）。因此,我们认为,PHASES评分联合外周血NLR有助于更好地监测IA破裂。
此外,本研究结果还显示,高脂血症、糖尿病可降低IA的破裂风险。目前国内外关于血脂与IA相关性的研究结果不一。日本学者的研究显示,高血脂是IA破裂的危险因素[18]。也有部分研究显示高脂血症是IA破裂的保护性因素,这与本研究结果一致,即高脂血症可降低IA的破裂风险[19]。具体机制尚不明确,可能与高脂血症使血液黏稠度升高,改变了IA内的血流动力学,进而减小血液对瘤壁的冲击有关[20]。使用他汀类调脂药物也会降低高血脂患者IA破裂的风险。血糖与IA的相关性报道较少,有研究者认为血糖与IA之间无明确的关系。但是,也有研究显示,糖尿病会降低IA的破裂风险,这与本研究结果一致[21,22]。分析其可能原因是糖尿病患者多为中老年人,他们对血糖的控制及生活方式的管理较为重视;并且,降糖药物的使用也会降低IA的破裂风险。此外,本研究中破裂组患者大多病情危重,容易忽略检测血糖及GHbA1c水平等也可能与此有关。
综上所述,IA的破裂受多因素影响,单独运用PHASES评分会低估汉族人群IA的破裂风险,联合NLR可能会降低该误差。由于所选人群有区域局限性,该结论仅能代表本地区人群IA的特征,本结论仍需行大样本、多中心、前瞻性研究进一步证实。