肠道病毒（EV）是单股正链RNA病毒,属于微小RNA病毒科,是婴幼儿感染常见病毒[1]。EV型别众多,包括：①人脊髓灰质炎病毒1 ~ 3型;②人柯萨奇病毒（CV）,A组（CVA）1 ~ 22型和24型,CV A23型为埃可病毒9型,CV A6可引起手足口病,B组（CVB）1 ~ 6型;③致肠细胞病变人孤儿病毒（ECHO）,即埃可病毒1 ~ 9、11 ~ 21、24 ~ 27、29 ~ 33共29个血清型,E22型、23型分别是副肠孤病毒1型和2型;④新型EV 68 ~ 72型,其中1971年分出的EV D70型可引起急性出血性结膜炎,EV A71型可引起手足口病,EV A72型为甲型肝炎病毒[2]。新生儿可通过胎盘、产道或生后获得性感染EV,并可因母亲、医护人员或新生儿间交叉感染在新生儿病房引起EV暴发流行[3]。新生儿感染多由CV和ECHO引起,虽然大多数患儿出现的是非典型或轻微的临床症状,但也有发生危及生命的感染可能而导致预后不良[4,5]。在本文中,笔者报道1例因感染CV A6而引发坏死性小肠结肠炎（NEC）的新生儿病例,以引起临床医师对新生儿EV感染的重视,加强管理。
病例资料
一、主诉及病史
患儿女,出生3 d余,因皮肤黄染3 d,排血便1 d 于2016年4月20日入汕头大学第一附属医院新生儿科。患儿胎龄38+4周,其母亲孕4产3,因“瘢痕子宫”采取剖宫产术分娩。患儿出生体质量3.1 kg,羊水Ⅱ度粪染,量正常,脐带无异常,胎盘胎膜娩出完整,阿普加评分1 min时为 9分（肤色扣1分）,5、10 min时均为10分。患儿出生后第1日即出现皮肤轻微黄染,逐渐加重,排胎粪2次后转为黄色便。出生后第2日家长予患儿口服中药“白头翁”共4次,每次约20 ml,患儿开始排带血丝的黄色黏液便,至出生第3日共排10余次,伴呕吐黄色液体1次,无发热。遂由外院转入我院,拟“血便查因：NEC?”被收入院。
二、体格检查
体温36.9℃,脉搏159次/分,呼吸57次/分,血压80/42 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）,体质量2.81 kg（P15 ~ P50）,头围33.5 cm（P15 ~ P50）,身长48 cm（P15 ~ P50）。神志清晰,精神反应一般,呼吸空气下经皮血氧饱和度93%,皮肤中度黄染,经皮胆红素202 μmol/L,全身皮肤可见散在花斑纹,肢端暖,毛细血管再充盈时间（CRT）3 s。前囟平,张力不高。双肺呼吸音稍粗,未闻及干湿啰音。心率159次/分,心律整齐,未闻及杂音。腹软不胀,未触及包块,压之无哭闹不安,肝、脾肋下未触及肿大,肠鸣音活跃。四肢肌张力正常,可引出握持、吸吮、觅食反射。
三、实验室及辅助检查
表1 一例CV A6感染致NEC的新生儿入院后血常规、CRP、降钙素原检查结果 |
| 住院时间 | 白细胞 （×109/L） | 中性粒细胞（%） | 淋巴细胞（%） | 红细胞 （×1012/L） | 血红蛋白 （g/L） | 血小板 （109/L） | CRP （mg/L） | 降钙素原 （ng/ml） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 第1日 | 16.51 | 58.50 | 24.20 | 3.04 | 117 | 300 | 2.15 | 0.15 |
| 第2日 | 14.13 | 57.24 | 25.64 | 2.80 | 99 | 260 | 3.51 | 0.32 |
| 第4日 | 12.22 | 39.14 | 38.64 | 3.10 | 106 | 221 | 5.60 | 0.43 |
| 第10日 | 26.60 | 53.14 | 28.64 | 3.48 | 108 | 428 | 10.20 | 0.05 |
| 第22日 | 8.87 | 33.45 | 43.02 | 2.81 | 86 | 327 | 7.04 | 0.05 |
表2 一例CV A6感染致NEC的新生儿入院后粪便常规及潜血试验结果 |
| 住院时间 | 血液 | 黏液 | 红细胞（/HP） | 白细胞（/HP） | 潜血 |
|---|---|---|---|---|---|
| 第1日 | - | - | 未见 | 未见 | - |
| 第4日 | + | - | 0 ~ 3 | + | ++++ |
| 第10日 | - | - | 未见 | 未见 | - |
图1 一例CV A6感染致NEC的新生儿影像学检查图A、B：入院时急查腹部立位及卧位片,双膈下未见明显游离气体,腹部肠管见少许积气,肠管未见明显扩张及气液平,肠壁未见明显积气影,门静脉区未见明显积气;C、D住院第4日腹部立位及卧位片,腹部密实,大部分大小肠管未见明显充气,腹部见散在多发细线状、环状透亮影,肝门区周围亦似见线状透亮影（门静脉积气?）,考虑新生儿NEC可能性大,立位左膈下内侧见可疑的少许透亮气体影,右膈下未见游离气体影;E、F：住院第5日腹部立位及卧位片,立位膈下未见明显游离气体影,门静脉积气及肠壁积气较前减少,小肠腔内积气较前增多;G、H：住院第26日腹部立位及卧位片,立位膈下未见明显游离气体影,门静脉及肠壁未见明显积气,小肠腔内积气较前增多;I、J：住院第5日腹部CT,肠管普遍性积液,肠壁稍厚,门静脉左支及其分支多发积气,拟NEC可能,I的箭头指示为门静脉积气,J的箭头指示为肠壁增厚 |
四、诊治及随访
监测患儿生命体征并予止血、补液、光疗退黄等治疗,喂养不含乳糖奶,住院第3日黄疸消退,大便次数增多,排黄色黏液血便,体格检查示双下肢散在花斑纹,肢端稍凉,肠鸣音正常,粪便潜血（++++）,降钙素原较前升高,不排除合并NEC、败血症的可能,予哌拉西林他唑巴坦75 mg/kg、每8 h 1次抗感染治疗。住院第4日患儿进食量减少,伴呕吐黄色胃内容物2次,精神反应差,反复排血丝便,体格检查示血压79/45 mm Hg,
神情疲倦,肤色较苍白,全身可见花斑纹,心率增快,呼吸不促,无发绀,腹软,肠鸣音存在,肢端凉,急查腹部立位及卧位片提示“NEC、肠穿孔?”,见图1C、D,考虑诊断为NEC、肠穿孔、感染性休克,予禁食、胃肠减压、生理盐水扩容、升级抗生素[美罗培南 20 mg/kg、每8 h 1次,青霉素30 U/（kg·d）],请小儿外科专家会诊,拟继续予保守治疗。加予补液、止血、输注血浆等处理后,患儿生命体征恢复稳定,精神反应好转,肤色转红润,全身花斑纹基本消退。住院第5日复查腹部立位及卧位片示立位膈下未见明显游离气体影,门脉积气及肠壁积气较前减少,小肠腔内积气较前增多,见图1E、F;腹部CT提示肠管普遍性积液,肠壁稍厚,门脉左支及其分支多发积气,拟NEC可能,见图1I、J。住院第6日患儿脑脊液检查未见异常,监测其生命体征平稳,精神反应好转,无发绀,腹软,肠鸣音正常,肢端暖和,胃肠引流出草绿色液体较前减少,临床症状逐渐好转。经禁食及抗生素治疗14 d后停用抗生素,重新开始喂养不含乳糖奶,患儿无腹胀、呕吐,住院第26日复查腹部立位及卧位片无异常,见图1G、H,住院第28日出院,按需喂养不含乳糖奶。出院诊断：NEC并肠穿孔、感染性休克;新生儿黄疸、新生儿贫血。患儿出院后我科收到粪便逆转录PCR（RT-PCR）结果：住院第2日、第23日粪便 CV A6阳性,补充诊断：新生儿CV感染。患儿出院后1个月、3个月、6个月及1年的门诊定期复诊结果均显示其体质量、身长达标,生长发育情况良好。
神情疲倦,肤色较苍白,全身可见花斑纹,心率增快,呼吸不促,无发绀,腹软,肠鸣音存在,肢端凉,急查腹部立位及卧位片提示“NEC、肠穿孔?”,见图1C、D,考虑诊断为NEC、肠穿孔、感染性休克,予禁食、胃肠减压、生理盐水扩容、升级抗生素[美罗培南 20 mg/kg、每8 h 1次,青霉素30 U/（kg·d）],请小儿外科专家会诊,拟继续予保守治疗。加予补液、止血、输注血浆等处理后,患儿生命体征恢复稳定,精神反应好转,肤色转红润,全身花斑纹基本消退。住院第5日复查腹部立位及卧位片示立位膈下未见明显游离气体影,门脉积气及肠壁积气较前减少,小肠腔内积气较前增多,见图1E、F;腹部CT提示肠管普遍性积液,肠壁稍厚,门脉左支及其分支多发积气,拟NEC可能,见图1I、J。住院第6日患儿脑脊液检查未见异常,监测其生命体征平稳,精神反应好转,无发绀,腹软,肠鸣音正常,肢端暖和,胃肠引流出草绿色液体较前减少,临床症状逐渐好转。经禁食及抗生素治疗14 d后停用抗生素,重新开始喂养不含乳糖奶,患儿无腹胀、呕吐,住院第26日复查腹部立位及卧位片无异常,见图1G、H,住院第28日出院,按需喂养不含乳糖奶。出院诊断：NEC并肠穿孔、感染性休克;新生儿黄疸、新生儿贫血。患儿出院后我科收到粪便逆转录PCR（RT-PCR）结果：住院第2日、第23日粪便 CV A6阳性,补充诊断：新生儿CV感染。患儿出院后1个月、3个月、6个月及1年的门诊定期复诊结果均显示其体质量、身长达标,生长发育情况良好。
讨论
本例患儿发病时以及恢复期粪便、血液细菌培养均阴性,2次大便RT-PCR均为CV A6阳性,提示该患儿胃肠道症状以及全身表现与CV A6感染有关。
EV可引起严重的全身性疾病,在新生儿期EV感染的发病率和病死率较高,在EV感染流行时期,新生儿的感染率高达13%,有报道指出20年内2544例新生儿EV感染合并败血症的病死率达11%[6,7,8,9]。典型的暴发性EV感染临床表现为联合累及多个器官系统,尤其是新生儿脓毒血症、新生儿感染性休克、脑膜脑炎、心肌炎、NEC、肝炎和凝血障碍等[5, 7, 10-11]。严重EV感染的重要危险因素包括发病年龄较早（如新生儿期）、早产、孕妇病史等[10]。新生儿由于机体自身免疫系统暂不成熟,被EV感染后,一方面从母体获得的特异性抗体少,另一方面机体自身不能产生明显的免疫应答,故产生的IFN较少,有较高的严重感染风险[10]。国内外关于EV感染引起严重并发症的病例报道并不少见。Morriss等[11]报道了EV感染会引起新生儿发生严重脓毒血症、心肌炎及无菌性脑膜炎、脑白质损伤等并发症,Jones等[12]报道了CV B1感染引起的新生儿病毒性脑膜炎合并中枢性尿崩症,Amdani等[13]报道了EV感染引起的新生儿暴发性心肌炎。
本例患儿CV A6感染途径不明,推测与出生后早期不适当喂养中药导致肠道黏膜受损有关。感染病毒后1 ~ 3 d病毒在肠道回盲部黏膜下淋巴组织复制,产生轻微、一过性病毒血症,患儿出生第2日出现胃肠道症状、黄疸,但由于其免疫力低下,无法将病毒清除至体外,使病毒经过淋巴等组织播散进入血液中,引起持续性严重病毒血症,导致患儿发生全身性感染,出生第6日发生感染性休克,并且病毒进一步复制播散至全身重要靶器官,播散到肠道组织,导致肠道黏膜进一步损害,出现肠道黏膜充血水肿、NEC,最终发生肠穿孔。
临床上可通过血、粪便、尿液等病毒分离方法明确EV感染的诊断,但耗时较长、不实用,目前多采用RT-PCR方法检测病毒血清型,较为快速、准确。
综上所述,新生儿EV感染可致严重并发症,临床医师必须高度重视。在临床工作中,我们必须密切观察新生儿病情变化,做到早预防、早识别和早处理,避免发生严重并发症。