肺泡蛋白沉着症（PAP）最早报道于1958年,是一种罕见的、以表面活性脂质和蛋白质在肺泡内异常聚集的、引起呼吸功能不全的综合征。该病主要影响中年人,男女发病率约为2∶1,主要表现为咳嗽、进行性劳累性呼吸困难等。血液中肿瘤标志物通常是应用单克隆抗体检测的糖蛋白,可用于肿瘤辅助诊断、评估肿瘤治疗反应和监测肿瘤复发等。既往研究显示,PAP患者外周血中肿瘤标志物水平明显升高,肿瘤标志物水平可能反映疾病的严重程度[1]。不同肿瘤标志物在PAP患者中的表达水平可能不一样,其作用在PAP患者也会有差异。为此,本研究回顾性分析4种肿瘤标志物在PAP患者的表达情况,现报告如下。
对象与方法
一、研究对象
2010年9月至2018年9月在广州医科大学附属第一医院和深圳大学总医院住院的57例PAP患者,均经肺泡灌洗液、高分辨率CT（HRCT）和（或）组织病理学确诊为PAP,并排除合并感染、特发性肺纤维化、肺气肿、肺结核和肿瘤者。所有患者在入院时已经签署知情同意书。
二、研究方法
收集所有患者的医疗记录。患者资料包括完整的病史、体格检查、血气分析、血常规、血清生化、HRCT检查。
三、肺功能检查
所用患者入院后用德国耶格综合检测系统进行肺功能检测,患者肺功能测定包括FEV1、一氧化碳弥散量（DLCO）。
四、血清肿瘤标志物检测
入院时使用自动电化学发光免疫测定系统检测患者血清中肿瘤标志物水平,正常上限神经元特异性烯醇化酶（NSE）25 μg/L、癌胚抗原（CEA）5.0 μg/L、癌抗原153（CA153）35.0 kU/L、细胞角蛋白19片段CYFRA21-1 3.3 μg/L。
五、疾病严重程度评分（DSS）
六、统计学处理
使用SPSS 20.0分析数据,GraphPad Prism 5绘图。正态分布的计量资料以$\bar{x}\pm s$表示,组间比较采用单样本t检验和独立样本t检验;非正态分布的计量资料以中位数（下四分位数,上四分位数）表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示,无序分类资料采用2检验或Fisher确切概率法,等级资料采用秩和检验。正态分布连续变量相关性采用Pearson相关分析,等级资料相关性采用Spearman秩相关分析。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、男性与女性PAP患者的一般情况及临床特征比较
57例PAP患者中男32例、女25例,年龄20 ~ 67岁,发病时最常见的症状为气促、咳嗽,少数患者查体可有Velcro音。男性PAP患者中吸烟者比例高于女性,男性PAP患者肺功能DLCO也低于女性（P均< 0.05）,见表1。
表1 男性与女性PAP患者的一般情况及临床特征比较 |
| 项 目 | 男性PAP患者（32例） | 女性PAP患者（25例） | 2/H/t/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 发病年龄（岁） | 41.7±10.4 | 45.4±11.8 | 1.256 | 0.214 |
| 发病时间（月） | 6.5（0.5 ~ 60.0） | 8（0.3 ~ 120.0） | 0.851 | 0.395 |
| 吸烟[例（%）] | 20（63） | 2（8） | 17.590 | < 0.001 |
| 症状[例（%）] | ||||
| 咳嗽 | 22（69） | 22（88） | 2.954 | 0.086 |
| 咳痰 | 23（72） | 16（64） | 0.403 | 0.526 |
| 胸闷 | 5（16） | 4（16） | - | 1.000d |
| 气促 | 25（78） | 22（88） | - | 0.487d |
| Velcro音 | 6（19） | 8（32） | 1.330 | 0.249 |
| 合并症[例（%）] | ||||
| 糖尿病 | 4（13） | 0（0） | - | 0.123d |
| 高血压病 | 4（13） | 6（24） | - | 0.308d |
| 实验室指标 | ||||
| PaO2（mm Hg） | 69.0±11.6 | 73.4±14.0 | 1.298 | 0.200 |
| LDH（U/L）a | 266.6±94.4 | 283.3±126.3 | 0.546 | 0.588 |
| 肺功能占预计值百分比（%） | ||||
| FEV1 b | 80.8±15.1 | 80.4±14.3 | 0.099 | 0.922 |
| DLCO c | 48.0±16.8 | 63.6±20.5 | 2.644 | 0.012 |
| DSS[例（%）] | 0.560 | 0.575 | ||
| 1分 | 3（9） | 5（20） | ||
| 2分 | 10（31） | 8（32） | ||
| 3分 | 12（38） | 5（20） | ||
| 4分 | 7（22） | 7（28） |
注：a男31例、 女21例;b男30例、 女24例;c男23例、 女17例;d Fisher确切概率法 |
二、PAP患者血清LDH水平与PAP患者肺功能指标的相关性分析
PAP患者LDH水平与PaO2（r = -0.42,P = 0.001）、DLCO（r = -0.73,P < 0.001）、FEV1（r = -0.40,P = 0.004）均呈负相关,见图1。
三、PAP患者外周血肿瘤标志物水平与正常上限的比较
57例患者均行外周血肿瘤标志物检测,以肿瘤标志物的正常上限为对照值,结果显示PAP患者肿瘤标志物NSE[（32.9±5.9）μg/L vs. 25.0 μg/L,P = 0.013]、CEA[（11.0±6.7）μg/L vs. 5.0 μg/L,P < 0.001]、CA153[（84.8±75.2）kU/L vs. 35.0 kU/L,P < 0.001]、CYFRA21-1[（16.8±14.3）μg/L vs. 3.3 μg/L,P < 0.001]均高于正常上限,见图2。
四、PAP患者肿瘤标志物水平与DSS的相关性分析
讨论
肿瘤标志物NSE、CEA、CA153、CYFRA21-1有助于肿瘤患者的诊断和预后监测[6,7]。近年研究显示,肿瘤标志物在肿瘤以外的其他疾病中也会升高,可反映疾病的严重程度[8,9]。Hirakata等（1995年）首先在6例PAP患者血清中发现CEA、CYFRA21-1升高,Fang等[1]在34例PAP患者血清中发现了NSE、鳞状细胞癌抗原（SCC）明显升高。本研究中,肿瘤标志物NSE、CEA、CA153、CYFRA21-1在PAP患者外周血中均高于正常上限,提示这些肿瘤标志物可能与PAP患者病情有关。DSS是依据患者存在的症状和PaO2降低程度进行评分[3]。研究显示,DSS可反映PAP患者的病情严重程度,DSS评分越高,PAP患者病情越严重[8]。本研究中,PAP患者血清中NSE、CEA、CYFRA21-1升高,并均与DSS相关,因此NSE、CEA、CYFRA21-1可能反映疾病严重程度,这与既往研究结果一致[1, 10-11]。本研究还显示,CA153在PAP患者中升高,并可能反映病情严重程度,这并未见其他研究报道。
综上所述,PAP患者血清中LDH与肺功能指标呈负相关,肿瘤标志物NSE、CEA、CA153和CYFRA21-1升高并与病情严重程度呈正相关,LDH和肿瘤标志物水平可能反映了PAP患者的病情严重程度。