糖尿病是一种复杂的慢性代谢性疾病,已成为世界范围内常见的公共卫生问题之一[1]。我国糖尿病患病率高达10.9%,是全球糖尿病患病人数最多的国家[2]。糖尿病并发症可累及机体各个系统,严重影响该病患者的生活质量,造成巨大的社会经济负担。随着医学界对糖尿病人群个体化、精细化管理的重视,以及血糖监测技术的不断进步,可供临床医师及患者选择的血糖监测方法和评价指标也有了突破性的进展。有调查显示,对1型糖尿病和使用胰岛素的2型糖尿病患者来说,葡萄糖目标范围内时间（TIR）对日常生活的影响比GHbA1c更重要,TIR作为新兴的血糖管理指标,因其以简单、直观的方式呈现血糖水平而受到医患越来越多的关注,被认为有可能超越GHbA1c,成为评价治疗效果与血糖控制情况的“潜力”指标[3,4]。目前,针对TIR与糖尿病并发症、其他血糖管理指标相关性的探讨相对较多,基于此,笔者将对TIR作为血糖管理指标的临床效用价值作一综述。
一、TIR出现的背景
在糖尿病群体的管理中,血糖监测是了解血糖水平的根本,也是评估治疗的个体反应及安全性的关键。目前,临床上常用的权衡血糖水平的方法有检测GHbA1c、自我血糖监测（SMBG）及持续血糖监测（CGM） [5]。GHbA1c通常反映机体过去8 ~ 12周的平均血糖水平,是一种重要的间接血糖管理指标,临床医师常用GHbA1c来衡量治疗的有效性,并预测糖尿病相关并发症的发生风险。但GHbA1c会受到如贫血、血红蛋白病、妊娠、尿毒症、血液透析、乙醇和阿司匹林等因素的影响[4]。SMBG则反映即时血糖情况,对夜间血糖数据的获取存在局限性。CGM通过监测细胞间液的葡萄糖水平进而监测机体血糖情况,每1 ~ 5 min自动检测1次葡萄糖数值,可连续监测3 ~ 14 d,将患者连续、更丰富的血糖水平信息呈现给临床医师,由此而衍生的TIR使医务工作者对GHbA1c以及SMBG无法覆盖的血糖漂移程度、夜间血糖水平等有更详细的了解[5]。
二、TIR的概念及监测方法
葡萄糖目标范围时间涵盖了TIR、高于目标范围时间（TAR）及低于目标范围时间（TBR）。2017年《CGM临床应用国际专家共识》推荐将TIR作为CGM标准报告的主要指标之一,并对TAR和TBR进行了等级的细化,这有助于临床医师作出更加精准的判断、及时应对诊治过程中出现的低血糖、高血糖事件[6]。其中,TIR指的是血糖水平落在目标范围内（通常为3.9 ~ 10.0 mmol/L）的时间或次数（SMBG监测所得）占总监测时间或次数的百分比[7]。对于糖尿病合并妊娠这一特殊糖尿病群体,依据该类患者血糖水平特点及相关研究所得的较为安全的血糖水平,将该类患者的血糖目标设定为3.5 ~ 7.8 mmol/L [7,8,9]。对1型糖尿病和2型糖尿病患者而言,其血糖目标上限值高于非糖尿病者血糖水平高值,与所建议的糖尿病患者餐后血糖峰值上限一致[10]。由此可见,TIR的血糖水平范围是切合临床的。2019年, 国际糖尿病先进技术与治疗大会（ATTD）对不同类型糖尿病患者的葡萄糖目标范围时间定义做出了建议（表1）,但因不同患者健康状况、对血糖的耐受程度等存在差异,不同患者的个体化管理也是不容忽视的[7]。随后,2020年美国糖尿病学会（ADA）也推荐将TIR作为糖尿病患者血糖管理的指标[10]。
表1 ATTD对不同糖尿病人群的葡萄糖目标范围时间定义的建议 |
| 糖尿病人群 | TIR（血糖目标） | TBR（血糖水平） | TAR（血糖水平） |
|---|---|---|---|
| 1型和2型糖尿病 | > 70%（3.9 ~ 10.0 mmol/L） | < 4%（< 3.9 mmol/L） < 1%（< 3.0 mmol/L） | < 25%（> 10.0 mmol/L） < 5%（> 13.9 mmol/L） |
| 老年或高危1型和2型糖尿病 | > 50%（3.9 ~ 10.0 mmol/L） | < 1%（< 3.9 mmol/L） | < 90%（< 13.9 mmol/L） |
| 1型糖尿病合并妊娠 | > 70%（3.5 ~ 7.8 mmol/L） | < 4%（< 3.9 mmol/L） | < 25%（> 7.8 mmol/L） |
| 2型糖尿病合并妊娠 | ≥85%（3.5 ~ 7.8 mmol/L） | < 4%（< 3.9 mmol/L） | < 10%（> 7.8 mmol/L） |
三、TIR作为临床试验终点有效性的探究
1. TIR与糖尿病血管并发症
国内一项临床研究显示,由CGM数据获取的TIR,与各阶段糖尿病视网膜病变（DR）显著相关[14]。随后,该研究团队还探讨了CGM所得的TIR与糖尿病患者颈动脉内膜中层厚度（CIMT）的相关性,得出TIR每增加10%,CIMT异常风险降低6.4%,且无论微血管并发症的状况如何,TIR与CIMT的关系仍显著相关[15]。有研究表明,下肢动脉病变越严重者,颈动脉病变等级越高,且两者均与心脑血管疾病的发生相关,此结果也为TIR预判心脑血管疾病的发生提供线索[16]。Beck等[11]使用SMBG方式监测7点血糖,通过随访评估,发现TIR每降低10%,DR进展的危险率增加64%,微量蛋白尿进展的危险率增加40%。可见,不论是由CGM还是SMBG获得的TIR,均与糖尿病血管并发症相关。
2. TIR与神经病变的相关性
3. TIR与糖尿病合并妊娠
4. TIR与重症患者预后
四、TIR与其他血糖评价指标的相关性
有研究表明,TIR和TAR与GHbA1c有很强的相关性,另有研究者通过分析不同葡萄糖分布模型,得出当平均血糖在6.7 ~ 11.1 mmol/L时,TIR对平均血糖及GHbA1c具有可预测性,且几乎呈线性理论关系[25,26]。常规血糖测量方法获得的TIR为50%,所对应的GHbA1c值为8.0%,70%的TIR与7.0%的GHbA1c相当[27]。虽然不同的研究所得的TIR与GHbA1c的相关性存在一定差异,但CGM所得65% ~ 70%的TIR与7.0%的GHbA1c水平相当这一观点却基本一致。有研究显示,10%的TIR变化,相当于GHbA1c变化0.8% （9 mmol/L）[27]。而TIR不能有效估计TBR的结论对我们在临床实践过程中是否需要结合2个或多个指标,结合哪些指标更有助于全面了解血糖水平奠定了研究基础[27]。上述论点均为TIR的临床使用、科研进展提供了有力证据,但TIR与其他血糖管理指标更确切的关系,可能受影响因素较多,还需要我们不断探索,为更加全面地了解血糖水平提供更多思路。
五、TIR在临床应用中的限制性及影响因素
六、总结与展望
综上所述,TIR在临床诊疗过程中对糖尿病患者并发症、重症患者预后的预测,以及与其他血糖管理指标的关系均反映了其在糖尿病患者管理中的效用价值,在众多血糖评价指标中,TIR以更直观、更简单的方式呈现血糖水平,更易于被患者理解。随着对CGM指标和动态葡萄糖图谱报告的标准化执行、不同血糖评价指标的结合以及用更清晰的可视化方式呈现血糖水平,TIR在临床诊疗中的价值可能会获得更多的肯定[7,8]。在未来,我们仍需要不断探讨对SBMG如何更大程度地模拟TIR所需的数据、CGM系统传感器与机体免疫反应、TIR效益成本、不同评价指标协调转化等方面的问题,TIR与糖尿病并发症的相关性及其对患者治疗的指导意义还需要大量前瞻性研究去阐明,TIR在糖尿病患者个体化、精细化管理中的更高价值值得期待。