丙型肝炎是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的全身性传染性疾病[1]。HCV属于黄病毒科,HCV属,其病毒体呈球形颗粒,为单股正链RNA,直径为30 ~ 60 nm,基因组全长约9.4 kb[2]。目前大多数丙型肝炎相关研究关注点为肝损伤和肝脏纤维化进展,但不少丙型肝炎患者合并一系列其他系统性疾病。丙型肝炎的肝外表现包括甲状腺疾病（桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、甲状腺癌）、心血管疾病（动脉粥样硬化、颈动脉疾病和冠状动脉疾病）、肾脏疾病（膜增生性肾小球肾炎和肾小球硬化症）、眼病（Mooren溃疡）、皮肤病（血管炎、扁平苔癣）、淋巴瘤和糖尿病[3]。在丙型肝炎的众多肝外表现中,最主要的靶器官为肾脏。HCV感染可致慢性肾损伤,而慢性丙型肝炎患者合并肾脏疾病会加速其进入终末期肾病（ESRD）甚至需要血液透析及肾移植的进程,HCV感染更会影响肾移植患者的移植物存活率,甚至在肾移植期间加剧肝损害[4]。据报道,慢性丙型肝炎患者的肾脏疾病发生率比普通人群高27%,发生ESRD的风险是正常人的5倍[5]。有研究者对行血液透析的慢性肾脏病（CKD）患者进行调查,结果显示慢性丙型肝炎的患病率高达8.7%,而在普通人群中仅为0.4% ~ 2.0%[6]。本文对HCV致肾损伤的机制、CKD患者感染HCV的风险以及慢性丙型肝炎合并肾脏疾病的抗病毒治疗等研究在近年所取得的进展进行综述,旨在加深临床医师对慢性丙型肝炎合并肾脏疾病患者行抗病毒治疗的认识,改善患者预后。
一、HCV致肾损伤的机制
二、慢性丙型肝炎合并肾脏疾病的直接抗病毒药物治疗
1. 治疗时机
2. 治疗方案
2008年KDIGO发布了第一份关于CKD感染HCV的预防、诊断和治疗的综合的临床实践指南,该指南中CKD合并慢性丙型肝炎的方案为：IFN单药或联合利巴韦林抗病毒治疗,但IFN和利巴韦林均需通过肾脏代谢,所以在合并CKD 4 ~ 5期（晚期）的慢性丙型肝炎患者治疗中必须减量,且CKD患者对IFN和利巴韦林治疗的耐受性差,疗效也不理想,尤其是对血液透析患者效果更差。近年针对HCV的直接抗病毒药物（DAAs）获批准用于临床,因其具有较高的治愈率及良好的耐受性等优势,目前医学界几乎摒弃了以前的IFN单用或联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎的方案,DAAs对慢性丙型肝炎的良好疗效逐步得到临床的认可。
对于慢性丙型肝炎合并肾脏疾病患者优先推荐使用无IFN的DAAs治疗方案。因为含IFN方案的不良事件发生率高、中度持续病毒学应答率（SVR）较低、对于肾移植患者发生急性排斥反应和同种异体移植物丢失风险增高,所以不推荐含IFN的DAAs方案。根据我国丙型肝炎防治指南2019版,应根据慢性丙型肝炎患者的不同基因型（和亚型）、既往治疗史、肾小球滤过率（GFR）、肝纤维化分期选用特定治疗方案,见表1[12]。对于GFR≥30 ml/（min·1.73 m2）的1 ~ 3b期CKD合并慢性丙型肝炎患者,其DAAs治疗方案与普通慢性丙型肝炎患者一致。对GFR < 30 ml/（min·1.73 m2）的4 ~ 5期CKD合并慢性丙型肝炎患者,推荐采用无利巴韦林且不含索磷布韦方案治疗。此外,对HCV引起的混合型冷球蛋白血症所致肾脏疾病除了抗病毒治疗外,还推荐加用免疫抑制剂利妥昔单抗治疗[13]。但是利妥昔单抗为免疫抑制剂,机体在免疫受抑制时容易出现HBV再激活[14]。因此在治疗前需先评估患者有无合并HBV感染。抗病毒治疗的疗程一般为8 ~ 16周不等,根据不同的治疗方案有不同的疗程。抗病毒治疗终点为：治疗结束后12、24周,采用敏感检测方法（检测下限≤15 IU/ml）检测不到血清或血浆HCV RNA[SVR 12或SVR 24][12]。
表1 2019年丙型肝炎防治指南DAAs治疗方案[12] |
| 基因型 | 初治/PRS经治 | 慢性丙型肝炎 | 肝硬化代偿期 | 肝硬化失代偿期 |
|---|---|---|---|---|
| 1a | 初治 | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦+利巴 韦林（12周或24周） |
| 格卡瑞韦/哌仑他韦（8周） | 格卡瑞韦/哌仑他韦（12周） | |||
| 索磷布韦/来迪派韦（12周） | 索磷布韦/来迪派韦+利巴韦 林（12周或24周） | |||
| 格拉瑞韦/艾尔巴韦（12周） | 格拉瑞韦/艾尔巴韦（12周） | |||
| PRS经治 | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | ||
| 格卡瑞韦/哌仑他韦（8周） | 格卡瑞韦/哌仑他韦（12周） | |||
| 索磷布韦/来迪派韦+利巴韦 林（12周或24周） | 格拉瑞韦/艾尔巴韦+利巴韦 林（16周） | |||
| 格拉瑞韦/艾尔巴韦（12周） | ||||
| 1b | 初治 | 索磷布韦/来迪派韦（8周 或12周） | 索磷布韦/来迪派韦+利巴韦 林（12周或24周） | 索磷布韦/来迪派韦（12周） |
| 格拉瑞韦/艾尔巴韦（12周） | 格拉瑞韦/艾尔巴韦（12周） | 格拉瑞韦/艾尔巴韦+利巴韦林（12周或24周） | ||
| PRS经治 | 索磷布韦/来迪派韦（12周） | 索磷布韦/来迪派韦+利巴韦 林（12周或24周） | 索磷布韦/来迪派韦+利巴韦林（12周或24周） | |
| 格拉瑞韦/艾尔巴韦（12周） | 格拉瑞韦/艾尔巴韦（12周） | 格拉瑞韦/艾尔巴韦+利巴韦林（12周或24周） | ||
| 2 | 初治 | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林（12周或24周） |
| 格卡瑞韦/哌仑他韦（8周） | 格卡瑞韦/哌仑他韦（12周） | |||
| 索磷布韦/来迪派韦（12周） | 索磷布韦/来迪派韦+利巴韦 林（12周或24周） | |||
| PRS经治 | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | ||
| 格卡瑞韦/哌仑他韦（8周） | 格卡瑞韦/哌仑他韦（12周） | |||
| 索磷布韦/来迪派韦（12周） | 索磷布韦/来迪派韦+利巴韦 林（12周或24周） | |||
| 3 | 初治 | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦±利巴韦 林（12周） | 索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林（12周或24周） |
| 格卡瑞韦/哌仑他韦（8周） | 格卡瑞韦/哌仑他韦（12周） | |||
| PRS经治 | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦±利巴韦 林（12周） | ||
| 格卡瑞韦/哌仑他韦（16周） | 格卡瑞韦/哌仑他韦（16周） | |||
| 4 | 初治 | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林（12周或24周） |
| 格卡瑞韦/哌仑他韦（8周） | 格卡瑞韦/哌仑他韦（12周） | |||
| 索磷布韦/来迪派韦（12周） | 索磷布韦/来迪派韦+利巴韦 林（12周或24周） | |||
| 格拉瑞韦/艾尔巴韦（12周） | 格拉瑞韦/艾尔巴韦（12周） | |||
| PRS经治 | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | ||
| 格卡瑞韦/哌仑他韦（8周） | 格卡瑞韦/哌仑他韦（12周） | |||
| 格拉瑞韦/艾尔巴韦+利巴韦 林（16周） | 格拉瑞韦/艾尔巴韦+利巴韦 林（16周） | |||
| 5、6 | 初治 | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦（12周） | 索磷布韦/维帕他韦+利巴韦林（12周或24周） |
| 格卡瑞韦/哌仑他韦（8周） | 格卡瑞韦/哌仑他韦（12周） | |||
| 索磷布韦/来迪派韦（12周） | 索磷布韦/来迪派韦+利巴韦 林（12周或24周） | |||
| PRS经治 | 索磷布韦/来迪派韦（12周） | 索磷布韦/来迪派韦+利巴韦 林（12周或24周） | ||
| 格卡瑞韦/哌仑他韦（8周） | 格卡瑞韦/哌仑他韦（12周） |
注：PRS经治指既往经过规范的聚乙二醇IFN-α联合利巴韦林抗病毒治疗,或者再同时联合索磷布韦治疗,或者索磷布韦联合利巴韦林治疗,但是治疗失败 |
3. 治疗效果及不良反应
DAAs治疗合并慢性丙型肝炎的4 ~ 5期CKD患者、ESRD患者、肾移植受者的SVR均能达到90% ~ 100%,且极少出现不良反应[15]。目前,不含IFN和利巴韦林的DAAs方案已经被批准用于晚期CKD患者[GRF < 30 ml/（min·1.73 m2）]甚至是透析患者的治疗[16]。近年多项研究均显示DAAs对CKD患者有显著疗效。C-SURFER试验为临床3期研究,该研究使用艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗合并4 ~ 5 期CKD的基因1型慢性丙型肝炎患者,SVR 12为98%,与该方案用于无CKD的慢性丙型肝炎患者疗效相近[17]。另一项关于格列卡韦/匹布那他韦的研究中,合并CKD的慢性丙型肝炎患者的SVR12为97%[18]。上述2种DAAs组合均被批准用于CKD人群中的慢性丙型肝炎治疗。最近的一项临床2期研究显示,来迪派韦/索磷布韦用于未透析的、合并1型慢性丙型肝炎的4 ~ 5期CKD患者疗效良好[19]。上述3项临床研究表明DAAs对慢性丙型肝炎合并CKD患者疗效良好,并且在用药期间患者肌酐清除率无明显变化,SVR与非CKD人群中相近。2019年11月,FDA批准在4 ~ 5期CKD患者以及透析患者中使用基于索弗布韦的治疗方案[17,18,19]。尽管目前有多项研究肯定了DAAs对慢性丙型肝炎合并CKD患者的疗效,但这些研究均将腹膜透析的肾衰竭患者排除在外。与血液透析相比,腹膜透析更经济,特别是近年选择腹膜透析的ESRD患者逐渐增多,目前全球腹膜透析人数已占透析总人数的11% [20]。2020年Yap等[21]的研究填补了腹膜透析患者应用DAAs相关研究的空白,他们予21例慢性丙型肝炎患者DAAs治疗,包括7例腹膜透析患者、9例血液透析患者、5例晚期CKD但未达到透析标准患者,结果1例腹膜透析患者在治疗期间死于腹膜透析相关性腹膜炎,2例患者未能随访。其余18例患者的SVR12为100%,且该18例患者在治疗后4、12、24和48周的随访过程中均未在血清中检测出HCV RNA,用药期间出现ALT升高的患者于4周后恢复正常,随访的48周内亦未见明显的不良反应。目前泛基因的DAAs可以用于血液透析和腹膜透析患者,但在治疗过程中要长期随访[22,23]。有研究人员将DAAs（达沙布韦、奥比他韦、利托那韦、帕利瑞韦）用于一组共86例慢性丙型肝炎合并肾脏疾病患者（其中18例CKD4期患者,68例ESRD患者）中,治疗期间监测数据显示DAAs的血药浓度不受肾功能异常和透析的影响,患者肾功能也没有加剧恶化,表明DAAs可用于HCV感染的肾衰竭甚至透析患者[24]。目前比较推荐DAAs用于治疗慢性丙型肝炎合并CKD患者,但也有学者使用DAAs方案治疗93例合并晚期CKD的慢性丙型肝炎患者,其中有1例复发,而且在将DAAs治疗过程中有患者出现高胆红素血症、血小板减少、贫血、疲乏、头痛、恶心、胃食管反流、 转氨酶升高、发热等不良反应[25,26,27,28]。有研究者报道在DAAs治疗慢性丙型肝炎期间会导致HBV的激活,因此在进行DAAs治疗前必须评估患者是否有HBV感染[29,30,31]。
三、小结
综上所述,慢性丙型肝炎会增加肾脏疾病的发生风险,加速了肾脏疾病的进程,而ESRD患者行血液透析亦会增加感染HCV的风险。目前DAAs用于慢性丙型肝炎合并肾脏疾病的研究比较成熟, 合并慢性丙型肝炎的CKD及ESRD患者应进行个体化抗病毒治疗。虽然2018年KDIGO不推荐对晚期CKD患者使用含有索磷布韦的方案,但是新近研究显示出索磷布韦用于晚期CKD的有效性及安全性。慢性丙型肝炎HCV合并肾脏病患者经抗病毒治疗后是否对肾功能也有改善呢?有研究表明在经DAAs治疗的合并CKD的慢性丙型肝炎患者中,血清C4降低,肾功能可能得到改善[32]。但具体机制尚需进一步研究探讨。