线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS）是母系遗传性线粒体疾病,临床表现多样。MELAS特征性临床表现是偏头痛、卒中样发作、部分性/全面性痫性发作、呕吐、身材矮小、感音性神经性耳聋、认知功能下降、运动不耐受。由于临床表现多样,MELAS易被误诊为单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）。在本文中,我们报道1例临床特征和影像学检查特点均类似于HSE的17岁女性患者,并检索误诊为HSE的MELAS的文献,探讨MELAS与HSE的鉴别要点,提高同行们对MELAS的认识。
病例资料
一、病史及体格检查
患者女,17岁,未婚,学生。因反复发热、头痛、肢体抽搐1个月,再发头痛1周于2019年1月17日入中山大学附属第三医院。患者于2018年12月14日无明显诱因出现发热,体温38 ~ 39℃,伴有干咳,右侧颞部胀痛、程度剧烈,反复恶心、呕吐。在学校诊所予口服头孢氨苄5 d无效。2018年12月18日患者出现2次发作性四肢抽搐,口角右歪、流涎、头眼向右偏转、意识丧失,每次持续1 ~ 2 min,并出现性格改变、易激惹、胡言乱语、幻觉。在外院予以阿昔洛韦抗病毒治疗、甲泼尼龙冲击治疗、左乙拉西坦抗癫痫治疗后未再出现抽搐,性格改变和幻觉间断发生。遂转至中山大学附属第三医院进一步诊治。患者既往身体健康,发育正常,否认有神经肌肉疾病家族史。
入院时体格检查：身高153 cm,体质量45.4 kg,体温37.1℃,脉搏68次/分,呼吸12次/分,血压110/60 mm Hg （1 mm Hg = 0.133 kPa）。 心、肺、腹无明显异常。神志清晰,偶有精神、行为异常,易激惹,检查欠合作,无法配合检测记忆力、计算力、理解力、判断力、定向力。颅神经检查未见明显异常。颈抵抗、克氏征（-）。运动感觉检查不配合。四肢有自主运动,病理征（-）。
二、实验室及辅助检查
血常规：白细胞10.6×109/L,中性粒细胞0.76。肝肾功能、电解质、ESR、CRP、ASO、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均正常。头部CT：双侧基底节钙化;左侧大脑半球萎缩;右侧额顶颞叶低密度灶（图1A ~ C）。脑电图：右侧各区低幅5 ~ 6 Hz及1.5 ~ 3 Hz慢波。腰椎穿刺检查：脑脊液压力160 mm H2O（1 mm H2O = 0.0098 kPa）,白细胞7×106/L,蛋白474.72 mg/L,糖和氯化物正常。脑脊液一般细菌及墨汁涂片、细菌培养、真菌培养均（-）,隐球菌抗原（-）。
三、治疗及转归
入院诊断：发热头痛查因,HSE?自身免疫性脑炎?由于脑脊液病原体宏基因组二代测序需5个工作日后出结果,故先给予患者每8 h静脉滴注0.5 g阿昔洛韦抗病毒,口服左乙拉西坦0.5 g、2次/日抗癫痫。经治疗后患者无发热,但仍有精神异常、易激惹、偶有幻觉、胡言乱语。其后相关检查结果陆续回报,脑脊液病原体宏基因组二代测序结果为（-）,不支持HSE,遂停用抗病毒治疗。自身免疫性脑炎抗体谱（-）。颅脑MRI平扫+增强+磁共振血管成像（MRA）：右侧颞顶枕叶可见大片状异常信号影,呈长T1、长T2信号影,液体衰减反转恢复序列（FLAIR）及磁共振扩散加权成像（DWI）为高信号,相应皮层见线条状短T1、长T2信号影,表观扩散系数（ADC）为低信号,增强后未见明确强化,脑回肿胀,MRA未见明显异常（图1D ~ I）。根据影像学检查结果,我们将HSE和MELAS排在鉴别诊断前列,但患者脑脊液病原体宏基因组二代测序结果不支持HSE。考虑到患者有头痛、呕吐、身材矮小、痫性发作、基底节钙化,结合MRI表现,我们考虑诊断为MELAS。行动脉血气分析提示安静状态乳酸9.0 mmol/L,进一步行血液和尿液基因检测发现线粒体编码的tRNA亮氨酸1基因变异3243A > G,异质性分别是62.7%和75.7%。最终确诊为MELAS。接受辅酶Q10和左卡尼汀治疗后患者病情稳定出院,随访至2020年8月,患者情况良好。
讨论
我们报道的这例MELAS患者的临床表现和HSE相似。MELAS通常表现为发热、头痛、意识模糊、痫性发作,影像学检查显示单侧/双侧颞叶、岛叶受累,容易被误诊为HSE[1]。
在临床表现方面,MELAS表现多样,但发热患者不足10%,相反,90%的HSE患者有发热[2,3]。HSE脑脊液的典型改变是以淋巴细胞为主的白细胞增多、红细胞增多和蛋白水平升高。HSE诊断的金标准是PCR检测到脑脊液中单纯疱疹病毒DNA。脑脊液细胞数正常、不伴发热、无明显意识改变被认为是MELAS与HSE的重要鉴别点。但是值得注意的是高达26.1%的HSE患者脑脊液细胞学检查正常[4]。脑脊液和血清乳酸水平升高也有助于两者的鉴别。既往报道的病例中大多数MELAS患者的血乳酸和脑脊液乳酸水平升高,仅1例患者在初次发作时血乳酸水平正常,再次发作时血乳酸水平升高[5,6,7,8,9,10,11,12]。
在影像学检查方面,MRI表现为DWI高信号、长T2信号影、ADC低信号的疾病包括急性/亚急性脑梗死、HSE、线粒体脑病、亚急性脑出血晚期、脑脓肿、多发性硬化、Wallerian’s变性、Creutzfeldt-Jakob病、海洛因海绵状白质脑病、脑桥中央髓鞘溶解症、苯丙酮尿症、脑挫伤、弥漫性轴索损伤、胶质母细胞瘤、淋巴瘤、脑膜瘤和无坏死的转移瘤。本例患者病灶分布不符合血管支配,MRA无异常,可排除脑梗死;颅脑CT呈低密度改变,MRI异常信号不符合脑出血改变,可排除脑出血;病灶无“环形强化”,脑脊液细胞学基本正常,不支持脑脓肿。多发性硬化的影像学病灶多发,呈类圆形,通常位于侧脑室周围、半卵圆区,病灶小,直径小于1.5 cm,T2加权像上病灶边界清晰,常垂直于侧脑室壁,新鲜病灶可强化,本例的影像学表现不符合多发性硬化特点。Wallerian’s变性表现为大脑脚、丘脑、桥脑萎缩,本例患者无导致轴突损伤的原发性疾病史,MRI所示病灶部位不支持Wallerian’s变性的诊断。Creutzfeldt-Jakob病的特点是临床表现为快速进展性痴呆,MRI表现为侧脑室对称性扩大,脑沟脑裂增宽,脑萎缩于短期内加重,脑灰质减少,脑白质内有弥漫性脱髓鞘改变,本例患者的临床与影像表现均不符合Creutzfeldt-Jakob病。海洛因海绵状白质脑病发生于烫吸海洛因的患者,临床以小脑损害为首发症状,出现共济失调、构音障碍、饮水呛咳甚至出现昏迷或去皮层状态,影像学检查可见病灶主要累及大脑半球后部白质,尤其是累及内囊后肢,而内囊前肢正常,这是海洛因海绵状白质脑病的特征性表现,本例患者无烫吸海洛因史,影像学检查结果也排除该病。脑桥中央髓鞘溶解症累及脑桥中央区,无占位效应,MRI横切位呈圆形或蝴蝶形,矢状位呈卵圆形,冠状位呈蝙蝠翼状,一般无强化,本例患者的影像学检查与该病不符。苯丙酮尿症MRI表现为对称性脑白质病变,最常见于两侧侧脑室周围顶枕叶白质,尤其是三角区,本例患者的影像学检查结果无上述表现。本例患者无脑外伤史,故脑挫伤、弥漫性轴索损伤均可排除。颅内肿瘤发病缓慢,胶质母细胞瘤常见于50岁以后,肿瘤多有环形强化和占位效应,转移瘤常有小病灶、大水肿的特点,本例患者的影像学表现与之不符。本例患者的颞叶损害是HSE的重要特征,但MELAS患者也存在明显的颞叶受累[3, 8]。HSE的典型影像学特征包括颞叶中部、眶额叶和岛叶的DWI、T2加权像、FLAIR高信号,可累及海马旁回,但豆状核不受累[9, 13]。但也有研究者报道MELAS患者可出现岛叶、扣带回受累,而豆状核不受累,导致被误诊为HSE[9]。MELAS的病灶主要位于颞叶、顶叶和枕叶,局限于皮质或者皮质下白质,两侧不对称,且不符合血管分布[2]。在CT上表现为低密度病灶,在MRI上表现为长T2信号影以及DWI 和FLAIR 高信号,缓慢迁徙[13]。与既往报道的多数病例一致,本例患者CT检查也提示基底节钙化[8, 10-12]。基底节钙化是MELAS的常见表现,有助于和HSE鉴别。既往的报道显示,MELAS患者病灶内部分弥散受限（而非整个FLAIR高信号区弥散受限）[9, 14]。因此,Gieraerts等[9]认为这是MELAS和HSE的重要鉴别点。然而有研究者发现,11例HSE患者发病后56 d的MRI检查示其中2例患者的FLAIR病灶面积大于DWI弥散受限面积,因此认为病灶内部分弥散受限不足以鉴别MELAS和HSE[15]。MELAS病灶的ADC值可表现为轻度减低、不变或者轻度升高[16]。MELAS患者颅脑MRA通常正常,而磁共振波谱显示N-乙酰天冬氨酸信号减少和乳酸聚集,但并非总是如此[5,6]。尽管乳酸峰与MELAS患者的神经损伤程度相关,但是乳酸峰并不是MELAS所独有,也可见于缺血性脑卒中、缺氧缺血性损伤和感染,MRI形态学表现可能无法区分MELAS和HSE,因为两者的信号特征可能重叠[2, 17]。
综上所述,临床医师应注意鉴别MELAS与HSE。脑脊液和（或）血清乳酸升高和基底节钙化有助于诊断MELAS。MELAS的线粒体DNA突变可以通过血液和尿液检测而确诊,不需要采用肌肉活组织检查这样的有创检查。因此,当疑似HSE的患者对抗病毒药物无反应时,应测定血液/脑脊液的乳酸水平并进行分子遗传学检测以助诊断MELAS。