Apelin具有多效性作用,既参与维持葡萄糖稳态和炎症反应,也调节血管系统,是一种重要的生理调节肽,Apelin/血管紧张素Ⅱ1型受体相关蛋白（APJ）系统广泛分布于人体的心血管以及神经内分泌等系统,参与炎症反应、氧化应激、调节激素分泌、维持血管张力和调节心肌收缩力等许多病理生理过程[1]。Apelin与椎管内麻醉对交感神经系统的作用是相互拮抗的,在临床中可发现经椎管内麻醉后患者的血压出现一定程度的降低,血糖也会出现波动,这多由麻醉药物干扰自主神经系统的平衡所致。
一、椎管内麻醉与血糖变化
糖尿病患者本身处于胰岛素相对缺乏状态,因此易于产生高血糖、酮症酸中毒或非酮症高渗性糖尿病昏迷等。椎管内麻醉阻滞了交感神经,能抑制机体对手术牵拉等刺激的应激反应,也会使血糖降低。而外科创伤、手术刺激使交感神经兴奋性增加,使儿茶酚胺、肾上腺皮质激素、生长激素、胰高血糖素等升高,血糖也升高。除此之外,麻醉时机体自我防御力减低,体内氧化与抗氧化作用容易失衡,大量的氧化物质如活性氧、活性氮攻击胰岛B细胞可导致胰岛素分泌不足,而攻击外周组织则可形成胰岛素抵抗,使得血糖升高[2]。Wainwright等[3]发现无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者,在围术期其血糖均会升高,术后第1日血糖水平仍然高于术前基线。围术期的急性高血糖是机体对手术损伤的应激反应。由手术损伤引起的胰岛素抵抗可导致高血糖状态,有可能造成伤口感染、伤口愈合减慢。如果糖尿病患者同时伴有心脏自主神经病变,则会表现出中枢和周围血管功能障碍,如出汗异常、体位性低血压、晕厥等。Vinayagam等[4]发现在2型糖尿病患者中,由于患者预先存在的自主神经功能障碍,椎管内麻醉后脊髓低血压的发生风险显著增加,同时该风险增加了患者的病死率。
二、椎管内麻醉与血管系统
椎管内麻醉时,药液在脊神经根处扩散,阻断自主神经向中枢传导,可产生交感神经阻滞,血压通常会有不同程度的降低,并伴有心率减慢。血管弹性是由动脉和静脉平滑肌调控的,而血管平滑肌是由来自T5 ~ L1的交感神经支配,阻滞这些神经后,可造成静脉容量血管舒张、静脉回心血量减少,动脉血管舒张导致整体血管阻力降低,这种低血压取决于多种因素,例如自主神经系统的术前平衡和脊柱阻滞的程度。在临床上,由椎管内麻醉引起的低血压常见,Ferré等[5]发现椎管内麻醉引起的低血压是由交感神经阻滞引起的动脉和静脉血管舒张及心脏抑制的反常激活所致。此外,椎管内麻醉后的心动过缓是一种重要的血流动力学损害迹象,椎管内麻醉后的低血压可能会引起不良反应,比如冠状动脉缺血和意识障碍。Zhang等[6]发现在椎管内麻醉后平均血压的降低和注入的液体总量之间没有相关性。麻醉对血管的调节是多方面的、复杂的,这取决于麻醉药的应用、外科手术类别、失血量及其他许多因素。在临床中可发现患者麻醉后血压呈一定程度的降低,这是因为患者术前的禁饮禁食导致患者血容量相对不足;其次,临床所使用的麻醉药物大多可抑制心血管系统,减弱心肌的收缩,进而使心排血量下降。
三、Apelin的概念
Apelin是一种神经介质和脂肪源性激素,Apelin 前蛋白含有 77 个氨基酸,可被酶水解成活性更强的生物片段,Apelin有多种活性形式,其中 Aapelin-13 和 Apelin-36 是内源性 Apelin 的主要形式[7]。2020年,研究者发现Apelin和Elabela （ELA）是APJ的内源性配体[8]。此外,Apelin/ELA-APJ信号广泛分布于胎儿和成人的心血管系统。自1993年发现APJ受体以来,越来越多的证据表明APJ在胚胎和成年哺乳动物心血管系统中起着至关重要的作用。Apelin具有广泛的生理功能,包括血管舒张、能量代谢、增加心肌收缩力,此外,Apelin还可通过其受体APJ实现血管生成。因此,越来越多的研究者开始关注Apelin/APJ系统。
四、Apelin与血管系统
高血压是一种与内皮细胞功能障碍相关的疾病,与一些脂肪因子和促抗炎细胞因子有关。血管内皮细胞作为血管的重要组成部分之一,参与了高血压病程的进展。Apelin/APJ系统在人体内分布范围较广,在众多血管系统中表达水平较高,包括心血管系统、肺血管系统等。有研究显示,Apelin 可调节血管张力,促进血管平滑肌细胞增殖、视网膜血管新生以及单核细胞向内皮细胞黏附等[9]。近期研究表明Apelin/APJ系统与高血压有一定的关系,Serinkan Cinemre等[10]对高血压患者和健康对照者进行脂肪因子、细胞因子、微量元素的对比,发现脂肪因子组织Apelin可能通过与抗炎和促炎细胞因子、微量元素和氧化应激途径的复杂相互作用参与高血压的发生发展。高血压的病理生理过程非常复杂,与内皮细胞功能障碍、炎症和氧化应激等多种生物途径均有一定联系,该研究中高血压患者的Apelin水平并无明显变化。2001年Tatemoto等[11]报道Apelin亚型Apelin-12、13、36可以降低大鼠的平均动脉压。在麻醉大鼠右股静脉注射10 nmol/kg剂量的不同亚型的Apelin（Apelin-36、13和12）可以降低血压;同时他们发现,Apelin的这种降压作用会被一氧化氮合酶抑制剂阻断。Apelin-12的降压效果比其他分子形式的降压效果更强,其机制可能与一氧化氮的产生有关。近年来,Cheng等[12]发现,高血压患者血清中Apelin水平低于健康对照组。有研究表明,室旁核中的Apelin通过激活APJ受体增加交感神经输出量和血压,高血压患者室旁核内源性Apelin和APJ受体活性的增加增强了交感神经的激活[13]。因此,Apelin对血压的作用取决于给药途径。Apelin对血管的另一个作用是舒张血管,阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用,促进一氧化氮的血管扩张作用。Apelin/APJ系统可以抑制钠潴留,增加精氨酸加压素的分泌,从而降低血压。Apelin/APJ系统可能参与了内皮细胞黏附分子的表达和趋化因子的变化,从而促进血管内皮损伤,加重高血压。近年来,也有研究者发现Apelin对血管的舒张作用只有在血管内皮完整、功能正常的平滑肌上才能发挥,而当内皮受损时,Apelin会导致血管收缩[14]。
五、Apelin与血糖
2018年的一项针对健康超重男性高胰岛素的临床研究显示,静脉注射Apelin-13类似物可以增加葡萄糖输注速率（GIR）,改善胰岛素敏感性[15]。能量代谢是Apelin/APJ系统作用的另一个领域。在正常和肥胖胰岛素抵抗小鼠中,静脉注射生理剂量Apelin可以降低血糖,提高骨骼肌和脂肪组织中葡萄糖的利用率。在饮食诱导的糖尿病小鼠模型中给予Apelin-13类似物可以降低血GHbA1c和血糖水平。在这些小鼠中,LDL-C和循环甘油三酯水平也降低,但循环总胰高血糖素样肽1和胰岛素水平升高[16]。O’Harte等[17]研究了Apelin-13类似物在退化性糖尿病的遗传模型db/db小鼠中的疗效,发现长期给予Apelin-13类似物,在db/db小鼠中出现的代谢改善与给予肠促胰岛素模拟物相似,在某些方面比肠促胰岛素模拟物更有效,由此得出以下结论,稳定的Apelin-13肽类似物对于饮食诱导的肥胖糖尿病小鼠而言有着很好的抗血糖升高的作用。Hwangbo等[18]发现,在小鼠体内,Apelin作为脂肪酸跨内皮层运输的抑制剂,依赖于骨骼肌内皮内转录因子Forkhead box蛋白O1的失活,这种失活导致内皮脂肪酸结合蛋白4表达抑制。血糖波动是引起血管内皮损伤的始动环节,大量试验均表明,血糖波动可造成体内氧化应激改变、血管内皮损伤,进而引起动脉粥样硬化、斑块形成,造成血管狭窄、机体缺血及缺氧改变,由此进行性地引发重要生命器官的功能障碍乃至器质性病变[19]。因此,Apelin/APJ系统被认为是2型糖尿病及其相关代谢疾病的治疗靶点,可能在逆转内皮功能障碍的同时改善血糖控制。
六、展望
Apelin/APJ 系统在人体内分布较广,在很多血管系统表达水平较高,包括心血管系统、肺血管系统等,Apelin因子与血压、血糖及氧化应激均有一定关联[20]。而椎管内麻醉后,血糖和血压均会出现一定程度的波动,血糖的变化可能会对血管内皮造成损伤,Apelin因子或可作为椎管内麻醉对于血糖和血压产生影响的治疗靶点,对保护器官组织有一定的意义。