食物蛋白诱导性小肠结肠炎综合征（FPIES）是由非IgE介导的一种食物过敏性胃肠病,最早出现于婴儿期,甚至在出生后的数小时内即可发生[1]。其常被误诊为脓毒症、严重的胃肠炎、肠旋转不良及坏死性小肠结肠炎等外科急腹症。本文报道了我院消化科2例以间断呕吐、腹泻及发热为首发症状的重度FPIES患儿的临床资料,以期为FPIES的早期诊断、干预提供依据。
病例资料
例1,患儿男,2个月16 d,因反复呕吐、腹泻1个月,发热1周于2017年9月25日入院。患儿生后1个月出现腹泻, 4 ~ 5次/日,黄色稀水便,有黏液,无血便,有时呕吐,2 ~ 3次/日,为少量奶样物,未见胆汁样物。近1周发热,最高体温39.2℃,且腹泻加剧,10余次/日,黄色稀水样便;呕吐较频,4 ~ 5次/日,病中无皮疹。当地医院诊断“急性肠炎”给予“头孢曲松”抗感染治疗,仍发热、腹泻,且呕吐加剧,腹胀明显,精神萎靡,尿量减少故转入我院收住消化内科。患儿母亲孕2产2,患儿为足月顺产,出生时体质量3.1 kg,混合喂养。父母体健,无过敏史。
体温38.2℃,脉搏148次/分,呼吸46次/分,血压58/35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）,体质量3.5 kg。精神萎靡、反应差,面色苍白,营养不良貌,前囟及眼窝凹陷。眼距宽,眼裂小,鼻梁低平,咽部充血,双肺呼吸音粗,心率148次/分,心音有力,心律整齐,胸骨左缘第2肋间可闻及连续机器样杂音,腹膨、软,腹壁皮下脂肪0.3 cm,肝脏肋下2.0 cm,质软,脾肋下未扪及,未扪及包块,肠鸣音10次/分,皮肤弹性差,四肢末梢凉。
血常规示白细胞30.25×109/L,血红蛋白79 g/L,血小板415×109/L,中性粒细胞18.74×109/L,嗜酸性粒细胞（EOS）3.84 %,EOS绝对值（AEC）1.14×109/L,CRP 46.9 mg/L;ESR 1.2 mm/h,降钙素原8.56 ng/ml。总蛋白57.0 g/L,白蛋白33.0 g/L,血钠132 mmol/L,二氧化碳结合力7.9 mmol/L。IgG 6.72 g/L,IgA 0.79 g/L,IgM 1.15 g/L。粪便常规未见异常,大便隐血（-）,未见真菌孢子及寄生虫,3次大便培养未见异常。血培养：普通培养5 d未见细菌生长。牛奶特异性IgE（sIgE）阴性。X线胸片示两肺纹理模糊,心影卧位饱满;腹部立位片示部分肠管积气扩张,可见数个气液平面;头颅CT示脑实质内未见异常密度影;染色体核型：47,XY,+21。外院心脏超声提示动脉导管未闭。
初步诊断：脓毒症;迁延性腹泻病;重度脱水;重度代谢性酸中毒;重度营养不良;坏死性小肠结肠炎可能。入院后予头孢他啶抗感染,同时扩容补液纠正水、电解质紊乱及酸碱平衡,肠外营养等治疗,体温降至正常,仍有呕吐,腹泻频繁。入院第3日复查血常规白细胞 29.3×109 /L,CRP 26.2 mg/dl, 血红蛋白66 g/L。给予输注丙种球蛋白及红细胞悬液。入院第4日起嘱停母乳及牛奶,予更换氨基酸配方奶粉,1 d后呕吐、腹胀好转。第6日复查血常规示白细胞11.06×109 /L,CRP 79 mg/L, 血红蛋白109 g/L,停头孢他啶及肠外营养。患儿氨基酸配方奶粉渐增至90 ml/3 h,无呕吐,无腹胀,黄糊状便2 ~ 3次/日,共住院10 d出院,体质量达4.0 kg。最后诊断：FPIES （慢性型,重度）;营养不良（重度,消瘦型） ;21-三体综合征;动脉导管未闭。
12月龄时来院行口服食物激发试验（OFC）,以普通牛奶配方从1 mL开始,每隔30 min,添加至3、10、30 mL时患儿出现烦躁、面色苍白,1 h后出现呕吐,立即停止试验,给予口服补液盐口服。嘱继予氨基酸配方奶粉喂养。至23月龄时更换普通牛奶成功,目前生长发育良好,身长、体质量在同龄儿、同性别参照人群均值的2个标准差之内。
例2,患儿男,1个月8 d,因间断呕吐、发热1个月,腹泻18 d于2019年8月26日入院。患儿生后第8日出现发热,最高体温38.5℃,伴有呕吐,3 ~ 5次/日,呕吐物为胃内容物,未见胆汁样物,无腹泻。在当地医院诊断“新生儿败血症、新生儿高胆红素血症”,给予“头孢噻肟、氨苄西林舒巴坦”抗感染补液治疗5 d,出院时体温正常,无呕吐。生后第20日患儿再次出现发热、呕吐,此次有腹泻,绿色稀水样便,3 ~ 5次/日,未见脓血便。当地医院诊断“新生儿败血症、新生儿肠炎、新生儿贫血”,给予“头孢哌酮舒巴坦”抗感染治疗15 d,期间更换深度水解配方奶粉喂养,体温渐降至正常,未再呕吐,腹泻好转。但生后第37日再次出现发热、腹泻,粪便有黏液和较多暗红色血丝,8次/日,腹胀明显,当地医院查CRP 170.9 mg/L,故转入我院收住消化内科。患儿母亲孕3产2,患儿为足月顺产,出生时体质量3.0 kg,混合喂养（母乳+深度水解配方奶粉）。父亲体健,母亲有过敏性鼻炎史。
体温37.7℃,脉搏146次/分,呼吸42次/分,血压80/54 mm Hg,体质量3.3 kg。精神、反应欠佳,面色苍白,营养不良貌,皮肤弹性欠佳,前囟及眼窝凹陷。双肺呼吸音粗糙,未闻及干、湿性啰音。心率146次/分,心音有力,律齐,各瓣膜区未闻及杂音。腹膨、软,腹壁皮下脂肪0.4 cm,肝、脾肋下未扪及,双下肢无水肿。
血常规示白细胞 12.71×109 /L,中性粒细胞5.52×109/L,EOS 1.3 %,AEC 0.17×109/L,红细胞2.21×1012/L,血红蛋白 70 g/L,血小板 638×109/L,CRP 207.6 mg/L;ESR 44 mm/h。总蛋白 54.7 g/L,白蛋白 31.0 g/L,血钠136 mmol/L,二氧化碳结合力 12.6 mmol/L。IgG 7.2 g/L,IgA 0.86 g/L,IgM 0.43 g/L;总IgE 143 IU/mL,sIgE阳性。大便常规白细胞40 ~ 50个/高倍视野,大便隐血（+）,未见真菌孢子及寄生虫;期间3次大便培养未见沙门菌属和志贺菌属。血培养：普通培养5 d未见细菌生长。流式细胞免疫功能检测CD3+增高（78.7%）,CD3+CD4+下降（19.7%）、CD16+56+下降（8.9%）,CD3+CD8+、CD19+正常。X线胸片未见异常,腹部立位片示肠管充气欠均匀,部分扩张,中下腹可见少许浅小液平;腹部B超示部分肠管积气明显,未见肠套叠声像图。胃镜示十二指肠球部黏膜肿胀,结肠镜（富士）示乙状结肠、降结肠黏膜散在浅凹溃疡灶（图1）;病理示胃窦黏膜固有层内少量淋巴细胞和嗜酸性粒细胞（0 ~ 3个/高倍视野）浸润,降结肠、乙状结肠浅表黏膜活动性炎。
初步诊断：脓毒症;急性肠炎,坏死性小肠结肠炎可能;中度贫血。即予“头孢哌酮舒巴坦”抗感染、输注Ig,补液纠正水、电解质及酸碱平衡,肠外营养等治疗。入院第3日嘱母亲严格回避牛奶类饮食,继续母乳喂养并更换氨基酸配方混合喂养,第4日体温正常,未再呕吐,腹泻次数减至3 ~ 4次/日,未见黏液及脓血便,腹胀缓解。复查血常规白细胞 14.94×109 /L,中性粒细胞7.25×109 /L,血红蛋白100 g/L,血小板609×109 /L,CRP 25.9 mg/L。粪常规未见异常,隐血（-）。予停用头孢哌酮舒巴坦抗感染,第7日复查血常规白细胞 9.76×109/L,CRP 52 mg/L,血红蛋白 98 g/L,停肠外营养。第11日体质量增至3.8 kg。但第14日患儿再次剧烈呕吐,伴有发热、腹泻,便中见少许血丝,且精神差,呼吸促,眼眶凹陷,尿量少,血压68/36 mm Hg,立即予扩容补液、纠酸。复查粪便常规示白细胞6 ~ 10个/高倍视野,粪便隐血（+）;血常规示白细胞24.02×109/L,中性粒细胞21.89×109/L, 血小板 414×109/L,CRP 17.2 mg/L;追问病史,母亲前一日有进食125 mL酸奶史,故嘱停母乳,仅予氨基酸配方奶粉喂养,1 d后体温正常,未再呕吐,腹泻好转,无血便。复查粪便隐血（-）。血常规示白细胞 8.67×109 /L,中性粒细胞4.1×109/L,血小板496×109/L,CRP 0.3 mg/L。患儿因病程迁延,营养不良行肠镜（奥林巴斯）检查,镜下表现为十二指肠球部黏膜肿胀,乙状结肠、降结肠黏膜散在浅凹溃疡灶（图2）。患儿氨基酸配方奶粉渐增至100 mL/3 h,无呕吐,无腹胀,黄糊状便2 ~ 3次/日,共住院28 d出院,体质量达4.3 kg。最后诊断：FPIES（慢性型,重度）;营养不良（中度,消瘦型）;中度贫血。随访至18月龄时更换普通牛奶成功,期间已添加蔬菜、水果并逐渐添加米粉、豆类等辅食。目前身长、体质量在同龄儿、同性别参照人群均值的2个标准差之内。
讨论
FPIES的临床特征在1978年由鲍威尔首先描述,表现为延迟发作的反复呕吐,伴有嗜睡、面色苍白,水样或血性腹泻,重症者低血压、脱水、代谢性酸中毒、休克、高铁血红蛋白血症。国内报道FPIES的临床特征有呕吐（100%）、腹泻（100%）、腹胀（61.5%）及脱水（30.8%）[2]。本组2例临床特点为呕吐、腹泻、发热、腹胀、重度脱水、代谢性酸中毒、贫血及营养不良。
来自以色列前瞻性的出生队列研究报告了在同一家医院出生的婴儿2年内的牛奶 FPIES发生率为0.34%,澳大利亚的研究显示2岁以下婴儿中FPIES的发生率为每年15.4/100 000。而Bellón等报道西班牙的儿童在出生后的第一年中的累积发病率为0.7％。研究认为牛奶 FPIES的婴儿通过剖宫产分娩的患病率是阴道分娩的2倍,可能与剖宫产分娩破坏母体向婴儿的微生物转移有关。最近研究亦证实了阴道分娩和延长母乳喂养时间与FPIES严重反应有轻微的负相关。
回避过敏食物后几日内症状的缓解和再次引入食物后的复发是诊断FPIES 的重要依据。OFC是诊断FPIES的金标准。慢性型FPIES是在反复/规律进食致敏食物后引起间歇性发作但逐渐加重的呕吐、水样腹泻（偶尔伴有血液或黏液）、营养不良,重症者脱水、代谢性酸中毒和休克,回避过敏食物后症状可缓解[7]。回避一段时间后,若无意再次进食或口服食物激发试验,会出现进食1 ~ 4 h内呕吐的急性FPIES反应。例1在OFC后和例2在母亲进食酸奶后均出现急性FPIES的呕吐症状,伴有烦躁、面色苍白、脱水,符合慢性FPIES诊断。目前慢性FPIES仅见于4个月龄以下婴儿,在亚洲报道较多。低白蛋白血症和体质量不增加是其独立危险因素。本文2例患儿均小于4月龄发病,伴有体质量不增加和贫血。
实验室检查中性粒细胞和（或）血小板增多支持诊断FPIES,但只存在于约50%的病例中,中性粒细胞可与细菌性败血症一样高,而且血液中性粒细胞在摄入致敏食物后6 h左右达到峰值[8]。此外观察到CRP在急性FPIES或OFC后的升高,其升高水平和反应的严重度相关。例2入院时CRP 207.6 mg/L,入院后嘱母亲回避牛奶相关食品联合氨基酸配方喂养症状缓解,复查CRP 5.2 mg/dL,但11 d后母亲自行进食酸奶后,患儿再次频繁呕吐、脱水,复测白细胞和中性粒细胞均明显上升,CRP升至17.2 mg/L,亦与报道一致。例2因病程迁延,营养不良行内镜检查,但是FPIES的内镜表现没有特异性,内镜检查不建议作为常规检查[9]。
FPIES的治疗是长期的,包括过敏食物的严格回避、在初诊或再次暴露时呕吐、脱水和休克的急症处理以及辅食的添加、营养的管理。对于牛奶FPIES的婴儿,鼓励母乳喂养或使用深度水解配方奶粉,然而10% ~ 20%的患者可能需要氨基酸配方奶粉。广州报道的12例严重FPIES中5例（41.7％）接受了氨基酸配方奶粉的治疗,另外7例（58.3％）最初接受了深度水解配方奶粉的治疗,但由于反应较差,2周后转为氨基酸配方奶粉[10]。本组2例最终均接受了氨基酸配方奶粉的饮食治疗,提示早期使用氨基酸配方奶粉治疗可以更迅速缓解症状,尽早改善营养不良。
综上所述,重度FPIES缺乏特异性的临床表现,一些常见触发食物没有被认为是过敏原,且暂无支持诊断的生物标志物,所以目前仍存在诊断延误。对于反复呕吐、腹泻、发热、贫血、营养不良者,特别是实验室检查白细胞、CRP明显增高者,应警惕FPIES。重度FPIES常有低血压、休克等严重反应,故需早期识别、诊断,尽早使用氨基酸配方奶粉治疗是明确有效的。