静脉血栓形成（VTE）是指血液在静脉内异常凝结引起的静脉回流障碍性疾病,常发生于下肢,具有高发病率、致残率和易反复发作的特点,临床表现较隐匿,主要包括深静脉血栓（DVT） 和肺动脉栓塞（PE）,PE是癌症患者死亡的重要原因[1]。外科手术是肺癌的主要治疗手段,术中血管损伤和术后制动是引发VTE最终导致PE发生的重要因素[2] 。国内一项前瞻性研究显示胸外科术后患者VTE总发病率为13.9%,其中肺癌术后VTE发病率为16.4%[3]。有研究显示预防性抗凝治疗有助于降低患者VTE发病率[4,5]。但笔者见目前尚无前瞻性研究证实围术期预防性使用抗凝治疗能降低肺癌患者术后VTE发病率。因此,本研究采用前瞻性随机对照方法以探讨肺癌围术期预防性抗凝治疗预防VTE的有效性和安全性。
对象与方法
一、研究对象
将2019年1月至2020年9月在江门市中心医院胸外科住院的164例患者用随机数表法分为试验组与对照组各82例,试验组为低分子肝素预防性抗凝治疗组,对照组为未予低分子肝素处理组。所有患者均符合原发性肺癌的临床诊断,均拟行胸腔镜肺切除手术。入组标准：①临床诊断为可手术者;②卡氏功能状态评分80~100分;③年龄大于18岁;④无肺叶切除禁忌。排除标准：①对低分子肝素过敏;②术前接受抗凝治疗;③存在活动性出血;④接受抗血小板治疗,血小板异常或血小板减少（血小板计数 < 100×109/L）;⑤患有心内膜炎、急性心肌炎,控制欠佳的高血压及糖尿病,肝功能Child-Pugh C级,严重的肾功能不全（肌酐清除率 < 20 mL/min）;⑥近1个月内有重大创伤史（脊髓损伤术,关节置换术史,膝关节、盆腔、下肢损伤病史）;⑦过去3个月内曾行颅脑、心血管和眼睛手术;⑧毒品酒精依赖;⑨处于妊娠期或哺乳期;⑩服用激素类药物;k心理、家庭、社会等因素导致无自主能力。本研究获江门市中心医院伦理委员会批准（批件号：20170702）。入组患者均签署知情同意书。
二、预防性抗凝方法
试验组患者于术前10~24 h皮下注射预防剂量低分子肝素（贝米肝素钠2500 IU）。术后12 h开始连续7 d皮下注射预防剂量低分子肝素（贝米肝素钠2500 IU,1次/日,术后连续使用7 d）。而对照组无接受上述处理。2组患者术后每日使用双下肢间隙性充气加压（IPC）治疗2次,术后第1日患者情况无特殊即可开始下床活动。如果患者彩色多普勒超声检查（彩超）提示VTE,则口服华法林或利伐沙班等抗凝药3个月。
三、手术操作
2组患者均采用气管插管静脉全身麻醉,手术均由胸外科主任医师、3年以上副主任医师规范操作,术式包括肺楔形切除术、肺段切除术、肺叶切除术以及全肺切除术。对于亚肺叶切除术不行纵隔淋巴结清扫,肺叶切除及全肺切除则要求按肺癌根治术的标准行纵隔淋巴结清扫。
四、数据记录及收集
1. 血液样本检测指标
术前（使用低分子肝素前）以及术后第3、7日检测血常规（血红蛋白、红细胞、白细胞、血小板计数）、凝血功能[凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原（Fib）、D-二聚体（DDi）、活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶原时间国际标准化比值（INR）、凝血酶时间（TT）]、血栓弹力图指标[反应时间（R）、从R时间终点至描记图幅度达20 min所需的时间（K）、血凝块形成点至描记图最大曲线弧度作切线与水平线的夹角（α角）、最大振幅（MA）、凝血指数（CI）、30 min内血凝块消融的百分比（LY30）]。
2.其他指标
手术时间、术中出血量、术后引流量及引流日数。术前（使用低分子肝素前） 以及术后第7日、术后1个月行双下肢静脉彩超（如术后出现DVT形成症状则立即行双下肢静脉彩超,必要时行双下肢静脉造影检查）。术前以及术后1个月常规行胸部增强CT检查（如住院期间确诊双下肢DVT形成及临床高度怀疑PE时则立即行肺动脉CT血管造影检查,必要时行肺动脉造影检查）。
五、统计学处理
2组患者术后VTE发病率、PE发病率、病理诊断等定性资料组间差异比较采用x2检验、Fisher确切概率法或秩和检验。手术时间、术中出血量、引流量、引流日数、凝血功能、血常规、血栓弹力图指标等定量资料用$\bar{x}\pm s$或M（P25,P75）表示,组间差异比较用独立样本t检验或秩和检验,P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、一般临床资料
试验组14例患者予以剔除（术后病理提示炎性病变9例,病理提示非典型腺瘤样增生1例,术后随访资料不全4例）,对照组15例患者予以剔除（术后病理提示炎性病变11例,病理提示非典型腺瘤样增生1例,术后随访资料不全3例）。最终有135例患者的资料纳入统计分析,2组一般资料比较差异无统计学意义（P均> 0.05）,见表1。
表1 试验组与对照组肺癌患者一般资料比较 |
| 项 目 | 试验组（68例） | 对照组（67例） | t/x2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 性别/例 | ||||
| 男 | 37 | 39 | 0.198 | 0.657 |
| 女 | 31 | 28 | ||
| 年龄/岁 | 60（51,67） | 61（52,69） | 0.918 | 0.358 |
| BMI/（kg/m2） | 23.1±3.0 | 22.8±3.2 | 0.538 | 0.591 |
| 吸烟史/例 | ||||
| 有 | 20 | 23 | 0.376 | 0.540 |
| 无 | 48 | 44 | ||
| 饮酒史/例 | ||||
| 有 | 9 | 5 | 1.210 | 0.271 |
| 无 | 59 | 62 | ||
| 总胆固醇 /（mmol/L） | 4.9±1.0 | 4.9±1.0 | 0.017 | 0.987 |
| 甘油三酯/（mmol/L） | 1.3（0.9,1.9） | 1.4（1.0,1.7） | 0.275 | 0.784 |
| 高血压/例 | ||||
| 有 | 13 | 18 | 1.145 | 0.285 |
| 无 | 55 | 49 | ||
| 糖尿病/例 | ||||
| 有 | 5 | 1 | 2.729 | 0.099 |
| 无 | 63 | 66 | ||
| 冠状动脉粥样硬化性心脏病/例 | ||||
| 有 | 2 | 0 | 1.985 | 0.159 |
| 无 | 66 | 67 |
二、手术情况及病理结果
2组均顺利完成手术,2组手术情况及病理结果比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,见表2。试验组1例患者术后出现引流血性胸腔积液、血红蛋白下降、伤口渗血等情况,停用低分子肝素后引流胸腔积液颜色变浅、引流量减少,伤口未出现感染,复查X线胸片未见胸腔积液,顺利拔管出院。2组均无因术后胸腔出血再次手术及死亡者。
表2 试验组与对照组肺癌患者手术情况及病理结果比较 |
| 项 目 | 试验组（68例） | 对照组（67例） | t/x2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 手术方式/例 | ||||
| 肺叶切除 | 60 | 62 | 0.725 | 0.696 |
| 肺段切除 | 3 | 2 | ||
| 楔形切除 | 5 | 3 | ||
| 术中出血量/mL | 30（20,50） | 30（20,50） | 0.125 | 0.900 |
| 手术时间/min | 140（120,174） | 135（105,175） | 0.667 | 0.505 |
| 引流量/mL | 710（435,1140） | 720（480,1205） | 0.095 | 0.925 |
| 引流时间/d | 4（3.0,5.8） | 4.0（3.0,6.0） | 0.899 | 0.368 |
| 术后出血/例 | 1 | 0 | 0.985 | 0.321 |
| 病理结果/例 | ||||
| 腺癌 | 54 | 55 | 1.621 | 0.445 |
| 鳞癌 | 6 | 8 | ||
| 其他 | 8 | 4 | ||
| TNM分期/例 | ||||
| Ⅰa | 47 | 48 | 0.175 | 0.861 |
| Ⅰb | 6 | 5 | ||
| Ⅱa | 1 | 1 | ||
| Ⅱb | 3 | 3 | ||
| Ⅲa | 9 | 10 | ||
| Ⅳ | 1 | 0 |
三、VTE发病情况
术后第7日,试验组和对照组各有54例患者行双下肢静脉彩超,2组VTE发病率比较差异有统计学意义;术后1个月试验组有65例、对照组有64例患者（各组均包含前述54例患者）行双下肢静脉彩超,2组VTE发病率比较差异仍有统计学意义（P均 < 0.05）,见表3。
表3 试验组与对照组肺癌患者VTE发病率比较[例（%）] |
| 项 目 | 术后第7日 | 术后1个月 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 试验组（54例） | 对照组（54例） | x2值 | P值 | 试验组（65例） | 对照组（64例） | x2值 | P值 | ||
| VTE | 4.475 | 0.034 | 3.973 | 0.046 | |||||
| 有 | 7（13.0） | 16（29.6） | 9（13.8） | 18（28.1） | |||||
| 无 | 47（87.0） | 38（70.4） | 56（86.2） | 46（71.9） | |||||
| MCVT（SVT） | 7 | 14 | 9 | 15 | |||||
| DVT | 0 | 2 | 0 | 3 | |||||
| PE | 0 | 0 | 0 | 0 | |||||
注：MCVT为小腿肌间静脉血栓形成; SVT为大/小隐静脉血栓形成。 |
四、血液样本检测指标
术后第3日试验组DDi低于对照组（P < 0.05）。2组术前及术后第3、7日其他凝血功能指标与血栓弹力图指标等比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）,见表4、5。
表4 试验组与对照组肺癌患者凝血功能指标比较 |
| 时 间 | 组别 | PT/s | Fib/（g/L） | DDi/（mg/L） | APTT/s | INR/% | TT/s |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 术前 | 试验组 （68例） | 11.20 （10.90,11.70） | 2.64 （2.37,3.28） | 0.19 （0.12,0.43） | 25.50 （22.30,27.40） | 0.89±0.07 | 16.30 （15.80,17.00） |
| 对照组 （67例） | 11.20（10.90,11.80） | 2.97 （2.64,3.54） | 0.28 （0.14,0.47） | 25.00 （23.10,27.10） | 0.89±0.07 | 16.20 （15.50,16.90） | |
| t/Z值 | 0.169 | 2.091 | 1.38 | 0.369 | 0.077 | 1.149 | |
| P值 | 0.865 | 0.037 | 0.168 | 0.712 | 0.939 | 0.251 | |
| 术后第3日 | 试验组 （62例） | 11.84±0.77 | 6.50 （5.53,7.17） | 0.80 （0.54,1.15） | 30.16±5.00 | 0.94±0.06 | 14.10 （13.40,14.80） |
| 对照组 （62例） | 12.03±0.74 | 6.67 （5.28,7.60） | 0.98 （0.72,1.91） | 30.28±5.45 | 0.95±0.07 | 13.90 （13.50,14.60） | |
| t/Z值 | 1.443 | 693 | 2.374 | 0.124 | 0.722 | 0.931 | |
| P值 | 0.152 | 0.488 | 0.018 | 0.901 | 0.472 | 0.352 | |
| 术后第7日 | 试验组 （62例） | 11.80 （11.30,12.43） | 5.84 （4.97,6.80） | 2.97 （1.78,4.06） | 26.96±5.01 | 0.94 （0.89,1.00） | 14.65 （14.10,15.30） |
| 对照组 （62例） | 11.9 （11.35,12.45） | 6.39 （4.65,7.09） | 2.37 （1.62,4.75） | 27.86±5.68 | 0.94 （0.88,0.99） | 14.50 （13.80,15.15） | |
| t/Z值 | 0.415 | 0.447 | 0.698 | 0.762 | 0.438 | 0.559 | |
| P值 | 0.678 | 0.655 | 0.485 | 0.448 | 0.662 | 0.576 |
表5 试验组与对照组肺癌患者血栓弹力图指标比较 |
| 时 间 | 组别 | R/min | K/min | α角/ ° | MA/mm | CI | LY30/% |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 术前 | 试验组 （68例） | 4.70 （4.10,5.40） | 1.70 （1.50,2.10） | 65.59±5.90 | 57.94±5.69 | 0.60 （-0.60,1.40） | 0.00 （0.00,0.10） |
| 对照组 （67例） | 4.70 （4.25,5.20） | 1.70 （1.40,1.90） | 66.96±4.01 | 59.07±4.67 | 0.70 （0.13,1.48） | 0.00 （0.00,0.40） | |
| t/Z值 | 0.490 | 1.216 | 1.547 | 1.23 | 0.638 | 0.456 | |
| P值 | 0.624 | 0.224 | 0.124 | 0.221 | 0.524 | 0.648 | |
| 术后第3日 | 试验组 （62例） | 4.80 （4.20,5.30） | 1.50 （1.20,1.70） | 68.98±3.58 | 63.82±5.13 | 1.55 （0.68,2.53） | 0.00 （0.00,0.10） |
| 对照组 （62例） | 4.65 （4.20,5.30） | 1.30 （1.20,1.63） | 69.50±4.82 | 62.96±4.79 | 1.70 （0.58,2.30） | 0.00 （0.00,0.30） | |
| t/Z值 | 0.355 | 0.834 | 0.686 | 0.965 | 0.191 | 0.384 | |
| P值 | 0.722 | 0.404 | 0.494 | 0.336 | 0.849 | 0.701 | |
| 术后第7日 | 试验组 （62例） | 5.20 （4.70,5.60） | 1.40 （1.20,1.60） | 69.15±4.61 | 65.56±4.95 | 1.60 （0.90,2.60） | 0.00 （0.00,0.00） |
| 对照组 （62例） | 5.15 （4.63,5.83） | 1.35 （1.20,1.60） | 69.37±4.05 | 65.27±4.65 | 1.60 （0.75,2.53） | 0.00 （0.00,0.00） | |
| t/Z值 | 0.586 | 0.03 | 0.214 | 0.26 | 0.466 | 0.02 | |
| P值 | 0.558 | 0.976 | 0.831 | 0.796 | 0.641 | 0.984 |
讨论
中国静脉血栓研究组2019年的大型多中心回顾性研究显示国内VTE患者住院率远低于西方国家,因此认为我国目前统计的VTE发病率低于真实发病率,这或与大量VTE患者未能得到识别有关[9]。Raja等[10]发现肺叶切除术后下肢VTE患者中无症状者是合并临床症状者的3倍。目前临床上较关注合并临床症状的DVT和PE,而对于术后小腿肌间静脉血栓形成未有充分认识。下肢远端的小腿肌间静脉丛分支多、管径细、管壁薄、静脉瓣数量较少和血流速度缓慢,周围为无深筋膜等坚硬组织,因此容易形成血栓,目前认为肌间静脉血栓形成是DVT的一种特殊类型,由小腿肌间静脉血栓形成发展成的PE并不少见[11]。本研究中大部分VTE为无临床症状的小腿肌间静脉血栓形成或大/小隐静脉血栓形成。本研究中2组患者术前术后均行下肢静脉彩超,既排除了术前已有VTE者也提前发现了术后无症状VTE,这可能是本研究VTE发病率高于既往研究的原因[3, 7] 。
本研究2组患者手术时间及术中出血量相当,试验组1例患者术后引流出血性胸水,停用低分子肝素后好转,并顺利拔管出院。考虑围术期预防性使用低分子肝素抗凝治疗术后出血概率小,且术后2组患者引流量及引流管留置时间相当,未出现因术后出血再次手术及死亡者,整体安全。
综上所述,肺癌术后1周内为VTE的发病高峰期,使用低分子肝素预防性抗凝治疗可以降低VTE发病率并且是安全的。肺癌术后1个月内患者仍可能处于继发性纤溶活性增强状态,仍有发生VTE的风险,是否应该继续接受预防性抗凝治疗亟待下一步探索。