低分子肝素被广泛应用于妇科肿瘤术后预防下肢静脉血栓形成,临床不良反应多见于皮下淤斑,但大部分在停药后能自行消退。本例宫颈癌术后使用低分子肝素抗凝,致严重皮肤坏死,并继发窦道形成是极其罕见的,现报道如下。
一、主诉及病史
患者女,49岁。因“发现右下腹淤斑5 d,加重伴剧烈疼痛1 d”于2018年11月13日（停用那曲肝素后近1个月）入院,出院期间无烫伤、外伤、使用口服、注射类和外用药物史。2个月前因“白带增多并带血丝4个月”就诊于我院,确诊为宫颈中分化鳞癌IB3期,于2018年9月28日行腹式广泛全子宫+双附件切除+盆腔淋巴结清扫,术程顺利,未出现大血管损伤,术后予那曲肝素配合气压治疗,出现下肢深静脉血栓,住院期间未发现明显皮肤淤斑,予依诺肝素钠抗凝治疗14 d后出院,嘱患者出院后服用利伐沙班3个月。
二、体格检查
体格检查：体温36.5℃,脉搏92次/分,呼吸16次/分,血压144/85 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。右下腹可扪及一大小约8 cm×6 cm紫黑色淤斑肿块,境界清,边界不规则,表面可见数个散在血疱,周围皮肤紧绷,潮红压痛（++）,皮肤温度升高（图1A）。
三、入院后实验室及辅助检查
四、诊疗经过
讨论
Tietge等（1998年）报道首例低分子肝素所致的不伴有HIT的皮肤坏死病例,改为给予阿司匹林后皮肤大疱自行愈合。Handschin等（2005年）则发现低分子肝素诱导的皮肤坏死可能存在报道不足的问题,有4例伴随血小板减少,其可能作为HIT综合征的一部分发生,但一半患者血小板正常,故也可能涉及其他病理机制,包括过敏反应和局部创伤。
Yazbek等（2012年）报道了1例患有SLE和抗磷脂抗体综合征的女性,在接受子宫切除术后使用依诺肝素,出现乳房和其他部位的大面积坏死,在停用依诺肝素,使用皮质类固醇治疗后病情才有所改善,因此对于具有潜在免疫疾病的患者使用低分子肝素可能风险更高。
Leone等（2012年）报道了1例患有糖尿病、高脂血症的男性患者皮下注射帕纳肝素钠,在第3次注射期间,出现广泛疼痛和面部皮疹,随后昏迷,最后证实为两种基因突变（即凝血酶原G20210A和MTHFR突变）携带者,停用帕肝素钠和支持治疗后完全康复。
本例为49岁宫颈恶性肿瘤术后患者,使用依诺肝素后,在原低分子肝素注射部位而非手术开关腹区域延迟出现右下腹的淤斑肿块,并且反复追问患者及家属,出院期间无烫伤、外伤、使用口服、注射类和外用药物史,实验室检查不支持HIT和皮肤细菌、真菌感染,盆腔MRI和局部彩超的影像学考虑皮下水肿,不能完全排除血肿形成,之后淤斑表面形成水疱,破裂后见新鲜创面,在换药处理过程中发现瘘道形成,7个月尚愈,而这种情况未曾有文献报道过。因该患者合并下肢深静脉血栓形成,故予换用利伐沙班抗凝治疗后好转,术后本拟辅助外照射放射治疗,因右下腹皮肤损害未予放射治疗,使用化学治疗2次替代,随访至今,尚未复发。该患者术前具有D-二聚体明显升高、恶性肿瘤病史及化学治疗等高危因素,可能与使用低分子肝素后出现皮肤严重不良反应有一定关系,但除此之外,其延迟出现,坏死严重,无自限性的特点值得引起重视。本例提示在恶性肿瘤术后使用低分子肝素预防静脉血栓栓塞症时,还是要注意药物剂型及用药方法,降低不良事件的发生率。