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编者按: 神经系统是人体内起主导作用的功能调节系统。神经系统疾病包括多种疾病种类,严重影响人类健康,为提高医疗工作者对该类疾病的诊治水平,本刊特设专题,集中发表6篇神经系统疾病相关文章,涉及疾病种类包括偏头痛、脑出血、阿尔茨海默病、慢性失眠、脑梗死及抗GQ1b抗体综合征。衷心感谢向本刊供稿的专家学者们。
偏头痛是一种常见的慢性神经血管性疾病,其临床特征为反复发作、一侧或双侧搏动性的中重度头痛,且多发生于偏侧头部,发作时间持续4~72 h,可合并自主神经系统功能障碍,如恶心、呕吐、畏光和畏声等[1]。头痛在解剖部位上通常指头颅上半部,包括眉弓、耳轮上缘和枕外隆突连线以上的疼痛[1]。口面部疼痛通常定义为“眼眶线以下、耳廓前和颈部以上的疼痛”,包括眼睛、鼻子、鼻窦、局部肌肉、耳朵、颞下颌关节以及口腔中的所有结构[2]。
偏头痛与口面部疼痛之间具有紧密联系的观点已被认可。但偏头痛与口面部疼痛的确切关系尚未被完全阐明。偏头痛患者可伴有口面部疼痛,甚至表现为孤立性口面部疼痛,口面部疼痛性疾病也可伴发偏头痛[3-4]。有研究表明偏头痛和常见的口面部疼痛性疾病之一的颞下颌关节紊乱病（TMD）是共病关系[5]。三叉神经受损（手术、创伤、感染等）可引起偏头痛疼痛部位的重新定位,使偏头痛的疼痛部位转移至口面部[6]。偏头痛可以出现与鼻窦疼痛或牙痛相类似的临床表现,反之亦然,这些常导致不恰当的诊断和治疗[7]。
国际头痛协会（IHS）的国际头痛疾病分类第3版（ICHD-3）并未涉及偏头痛与口面部疼痛之间的确切关系。本文介绍了偏头痛患者的口面部疼痛最新研究进展,旨在提高临床医师对此类患者的诊治水平。本文所述偏头痛患者的口面部疼痛或偏头痛伴口面部疼痛是总体说法,包括与偏头痛相关的或可能相关的口面部疼痛,如不同文献或指南中的神经血管口面部疼痛（NVOP,1997年）、口面部偏头痛（2020年）、神经血管性口面部疼痛（2020年）等。
一、对偏头痛患者口面部疼痛认识的历史演变
医学界对偏头痛患者口面部疼痛的认识经历了一个历史演变过程,对其概念以及偏头痛与口面部疼痛关系的具体机制至今未能完全明确,存在多个仍在使用的概念。1969年,Lance[8]将具有血管性疼痛特征的下半面部疼痛列为偏头痛型血管性头痛。1983年,Kemper等[9]认为 TMD 和偏头痛等头痛疾病是共病关系。1993年,Delcanho等[10]报道了以牙痛为表现的慢性发作性偏头痛。1997年,Benoliel等[11]报道了55例神经血管性面痛患者,其中29例（53%）表现为以孤立性神经血管性颅面部疼痛为特征的原发性口腔内疼痛,他们称为NVOP,NVOP患者平均年龄为42.6岁;2017年,Sharav等[3]发现除了一个不典型的疼痛部位外,NVOP具有偏头痛样特征,因此认为NVOP可能是偏头痛的亚型。2004年,Penarrocha等[12]报道了11例伴下半面部疼痛的偏头痛患者,平均年龄为35岁。2020年IHS的国际口面部疼痛分类第1版（ICOP-1）正式收录了两类可能与偏头痛相关或具有非典型偏头痛样特征的口面部疼痛：口面部偏头痛和神经血管性口面部疼痛,两者均要求无头痛（ICOP-1建议将伴有头痛者归类于ICHD-3的偏头痛中）[2]。
二、偏头痛患者口面部疼痛的流行病学
TMD患者头痛发生率为27.4%,非TMD患者头痛发生率为15.2%;而头痛患者中56.1%有TMD,如果统计数据仅限于女性,则在偏头痛和慢性偏头痛女性患者中同时患有TMD者分别占86.3%和91.3%[5]。
三、偏头痛患者口面部疼痛的发病机制
偏头痛被认为是一种神经血管性疾病,三叉神经血管系统因接收到伤害性信号的传入而引起偏头痛发作。
1. 头部、口面部的疼痛感觉传导、调节通路
头部、口面部的疼痛感觉通过三叉神经经三叉神经节传入中枢,三叉神经与第1颈神经（C1）、第2颈神经（C2）汇聚于三叉神经颈复合体（TCC）,TCC接收三叉神经3个分支[第1分支（V1）、第2分支（V2）、第3分支（V3）]的颅内外结构的周围感觉输入,以及来自后部硬脑膜和颈部神经的会聚输入,随后经丘脑束上升,最后投射到多个大脑皮层区域。另外三叉神经感觉传入和上泌涎核之间存在三叉神经自主反射,三叉神经自主反射通过蝶腭神经节（SPG）调节副交感神经向面部的传出。整个传递通路会在多个层次上接受下行调节,其中在TCC的水平上,接受多个皮层区域的直接下行调节以及通过下丘脑、导水管周围灰质（PAG）、延髓头端腹内侧网状结构和蓝斑的间接下行调节[17]。这样就形成了一个复杂的三叉神经疼痛处理网络,该网络是由外周传入神经以及中枢疼痛处理结构组成,包括皮质、自主神经和血管连接,其中外周传入神经包括伤害性信号传入神经、三叉神经节、无髓鞘的C纤维（表达CGRP）和硬膜薄髓鞘的Aβ纤维（表达CGRP受体）[18]。
2. 三叉神经介导的牵涉痛
三叉神经3个分支（V1、V2、V3）汇聚于三叉神经节,根据牵涉痛的原理,V1区的疼痛可使患者感觉为V2、V3区的疼痛,这样可以解释偏头痛患者的疼痛为何发生于非典型疼痛部位[19]。
3. 三叉神经节成分的致敏和激发
三叉神经节成分的致敏和激发在头痛和口面部疼痛性疾病的潜在病理生理学中起着重要作用,TMD可能会加重现有的原发性头痛,尤其是慢性偏头痛,TMD还可能是通过中枢致敏导致头痛慢性化的危险因素。相反,头痛也可能激活三叉神经系统,三叉神经V2、V3的激活增加了易感个体对颞下颌关节疼痛的易感性[20]。
4. 颈部肌筋膜起源的伤害性信号输入
颈部肌筋膜起源的伤害性信号输入可能在偏头痛病因学中发挥了作用。与正常人比较,偏头痛患者的颈部肌肉中有更多的活动性肌筋膜触发点,大部分位于偏头痛一侧,来自触发点的伤害性信号可能会向三叉神经尾核传递,随后激活三叉神经血管系统,引发一系列偏头痛症状[20]。
5. 伤害感受系统的功能障碍
伤害感受系统的功能障碍及伤害感受程度的上调是TMD患者以及偏头痛患者的发病机制之一,此类患者对疼痛更敏感,躯体疼痛区域更多且出现更频繁[21]。
6. 三叉神经疼痛传导系统出现疼痛定位障碍
7. 伤害性信号处理中心发生改变
伤害性信号处理中心的改变使偏头痛的疼痛部位发生改变。面部或颌部出现急性损伤后,从三叉神经V2和V3向三叉神经核内二级神经细胞的传导出现阻滞,可引起头部和颈部伤害性信号处理中心发生改变,从而导致与后续损伤相关的偏头痛疼痛部位的重新映射。该疼痛部位的重新定位或重新映射也可能改变所对应的症状（如恶心、呕吐、畏音和畏光）。三叉神经系统的损伤可由多种因素导致,例如牙科手术、耳鼻喉科手术、整容手术、外伤、鼻窦感染及牙脓肿等[6]。
8. 对疼痛神经化学信号反应的异常
对疼痛神经化学信号反应的异常也参与了偏头痛患者口面部疼痛的发生。通常原发性头痛与面部疼痛的神经化学信号机制不一致,偏头痛、三叉神经自主神经性头痛及三叉神经痛分别对不同的药物有反应可以证实这一点。而当传输面部疼痛的神经对头痛神经化学诱因出现非典型反应,或传输头痛的神经对面部疼痛诱因出现反应时,原发性头痛可以出现面部疼痛的症状[3]。
9. 神经源性炎症的逆向激活
NVOP的病理生理学可能是以神经源性炎症的逆向激活为基础的,偏头痛神经化学底物可能存在于牙齿中,对牙体硬组织的挤压可能会导致牙髓内局部压力的增加,从而激活牙髓内伤害感受器,逆向激活疼痛感觉[3]。
1. .三叉神经V2及面部副交感神经的参与
伴有口面部疼痛的偏头痛患者三叉神经自主神经症状更严重,可能与三叉神经V2更多地参与了此类患者的发病以及三叉神经对面部副交感神经的调节有关。
四、偏头痛患者口面部疼痛的临床表现
五、偏头痛患者口面部疼痛的诊断标准
当口面部疼痛具有偏头痛特征,并伴有三叉神经自主神经症状时,应考虑诊断为偏头痛患者的口面部疼痛。
1. NVOP诊断标准
1997年Benoliel等[11]提出的NVOP诊断标准如下：①口面部疼痛性质,包括a.周期性;b.严重的;c.单侧的;d.搏动性;e.使患者从睡眠中醒来。②伴随症状,包括a.局部自主神经征,眼部发红、流泪,鼻塞、流涕,局部肿胀;b.全身表现,包括恶心、呕吐,照片/声音恐惧症。
2. 下半面部偏头痛诊断标准
2004年Penarrocha等[12]制定了下列下半面部偏头痛的诊断标准：①单侧疼痛位于下半面部,有扩散至整个面部的趋势;②表现为持续数小时至数日的周期性疼痛;③偶尔伴有恶心和呕吐;④颅神经的临床神经学检查或X线检查没有改变;⑤没有任何其他可能引起面部疼痛的原因。
3. 口面部偏头痛及神经血管性口面部疼痛诊断标准
2020年被IHS的ICOP-1收录的口面部偏头痛和神经血管性口面部疼痛被归类于“类似于原发性头痛的口面部疼痛”。诊断标准如下,口面部偏头痛的诊断标准：①至少5次符合②~④标准的发作。②面部和（或）口腔疼痛,持续4~72 h（未治疗或治疗失败）,无头痛。③疼痛至少有以下4个特征中的2个,a.单侧;b.搏动性;c.中度或重度;d.因日常体力活动（如步行或爬楼梯）而加重或减轻。④疼痛伴有以下1种或2种情况,a.恶心和（或）呕吐;b.畏光和畏声。⑤用ICOP-1或ICHD-3的其他诊断标准不能更好地解释发病情况[2]。口面部偏头痛分为发作性或慢性,但疼痛部位仅限于口面部,如伴有头痛,则应归类为ICHD-3中描述的偏头痛。神经血管性口面部疼痛诊断标准：①至少出现5次单侧口腔内疼痛发作,持续时间可变,无头痛,符合以下②~④。②疼痛具有以下2个特征,a.中度或重度;b.具有下列表现之一或两者兼有,牙痛样、搏动性。③疼痛至少伴有以下1种情况,a.同侧流泪（或）结膜充血;b.同侧流鼻涕和（或）鼻塞;c.同侧面颊肿胀;d.畏光和（或）畏声;e.恶心和（或）呕吐。④局部原因无法解释疼痛,临床和影像学检查正常。⑤用ICOP-1或ICHD-3的其他诊断标准不能更好地解释发病情况。
在ICOP-1中,对于偏头痛患者中既有头部疼痛又有口面部疼痛者,建议暂时将其归类于ICHD-3中的偏头痛,但ICHD-3中偏头痛的诊断标准并未涉及偏头痛伴口面部疼痛的具体情况;头痛和口面部疼痛交替出现,或头痛因事件触发而转移为口面部疼痛的情况,在ICOP-1或ICHD-3中均未明确。
六、鉴别诊断
偏头痛患者的口面部疼痛需与以下疾病鉴别,包括三叉神经痛、持续性特发性面痛、牙髓炎、鼻窦炎等。对治疗和预防偏头痛的措施有良好反应的口面部疼痛,且同时具有偏头痛样特征时,应首先考虑偏头痛伴口面部疼痛的诊断。
七、小结
虽然偏头痛患者的口面部疼痛并不多见（数据可能被低估）,但偏头痛和口面部疼痛之间具有紧密联系的观点已被认可[13]。目前偏头痛与口面部疼痛的确切关系尚未完全明确,其发病机制也未被完全阐明。ICOP-1或ICHD-3仅覆盖了偏头痛伴口面部疼痛的部分情况。对偏头痛伴口面部疼痛的研究为深入探讨偏头痛的发病机制提供了新视角。偏头痛伴口面部疼痛可能是神经传导路径出现变异或损伤而导致疼痛定位障碍的表现。三叉神经3个分支（V1、V2、V3）的汇合,通过牵涉痛或许可以解释偏头痛患者的非典型疼痛部位[19]。当头面部的痛觉敏感神经对神经化学诱发因素做出非典型反应,又或伤害性信号的处理中心发生改变时,偏头痛可以出现口面部疼痛的症状[3⇓⇓, 6]。三叉神经节成分的致敏和激发被认为在偏头痛和口面部疼痛疾病的潜在病理生理学中起着重要作用[20]。颈部肌筋膜起源的伤害性信号输入可能在偏头痛病因学中发挥作用[20]。伤害感受系统的功能障碍以及伤害感受程度的上调,是TMD患者以及偏头痛患者的发病机制之一[21]。对偏头痛的口面部疼痛的诊治,或需要神经内科、疼痛科、口腔科、耳鼻喉科等专家参与的多学科管理模式。