据全球癌症统计报告显示,癌症负担对国家经济及国民健康将造成严重影响。中国的肺癌、结直肠癌、肝癌等的标化发病率均高于世界水平,其中消化系统恶性肿瘤的粗发病率达到35%以上。根据WHO的预测,2040年全球将新发病例,较2020年上升47%,形势不容乐观[1]。进展期消化系统肿瘤的治疗方法包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、分子靶向治疗以及免疫治疗。尽管这些方法可以改善消化系统肿瘤患者的预后,但该类患者总体的生存率仍然较低。一是部分患者由于晚期诊断或存在手术禁忌证从而错失手术机会,二是患者在放射、化学治疗期间发生耐药以及药物不良反应,导致治疗中断。因此,寻求一种新型有效、不良反应小的抗肿瘤药物或者其辅助用药目前已成为临床上的迫切需求[2]。
一、槐耳的特点及作用
近年来,中成药在恶性肿瘤的治疗价值越来越被大家所熟知并探究。根据《新修本草》记载,槐耳属于槐树上菌类,其主要成分为槐耳多糖,包含18种氨基酸,其具有多种抗肿瘤作用的靶点,包括抑制肿瘤细胞的增殖和转移,阻滞肿瘤细胞周期,诱导细胞凋亡,抗肿瘤内血管生成,干扰肿瘤干细胞等功能[3]。以槐耳为基础创造的槐耳颗粒、槐耳清膏等槐耳制剂目前已广泛应用于各种消化系统恶性肿瘤治疗中,其主要发挥增效减毒的作用,并能够协同调节免疫功能,减少肿瘤患者治疗过程中的不良反应,提高治疗依从性[4]。尽管目前有散在的研究已经报道了槐耳在一些常见消化系统恶性肿瘤中的作用及疗效,但目前对于槐耳制剂在消化系统各肿瘤中发挥作用的具体机制以及辨证适应的人群特点尚未完全明确,现将槐耳制剂治疗消化系统恶性肿瘤的研究进展综述如下,为临床治疗消化系统恶性肿瘤提供新思路。
二、槐耳制剂在消化系统恶性肿瘤中的应用
1. 槐耳制剂在原发性肝癌中的应用
目前原发性肝癌是我国发病率位于前5位的恶性消化道肿瘤之一。临床上治疗原发性肝癌的方法包括手术治疗、介入治疗、放射治疗、化学治疗以及分子靶向治疗等。2021年欧洲肿瘤内科学会指南解读指出,原发性肝癌的多学科综合治疗模式重心仍偏向化学治疗及靶向药物治疗,但化学治疗药物容易引起消化道不适、影响免疫功能等不良反应,从而可能导致患者依从性较差[5-6]。基于此,国内外开展了很多槐耳制剂联合化学治疗原发性肝癌的临床实验。首先,在抗肿瘤机制上,包海东等（2015年）观察到槐耳中的主要成分槐耳多糖能够使得肝癌细胞株HepG2以及Huh7中所包含的促凋亡蛋白Bim、Bax表达明显升高,抑制凋亡蛋白Bcl-2家族等表达明显降低,将其增殖周期阻滞在G1期,进而明显抑制HepG2以及Huh7的增殖;同时,槐耳多糖可以通过降低RNA结合因子1（AUF-1）和星形胶质细胞升高基因1（AEG-1）的表达有助于抑制肝癌细胞的转移。临床联用方面,王亮等[7]通过对比使用索拉非尼（对照组）及槐耳颗粒联合索拉非尼（治疗组）对晚期肝癌患者的免疫功能及生活质量的影响,发现治疗组的临床疗效、免疫功能、心理、社会以及功能评分均高于对照组。高远韧等[8]将55例原发性肝癌患者作为研究对象,其中对照组27例,使用肝动脉化学治疗栓塞术（TACE）联合射频消融术。实验组手术方式相同,术前3日加用槐耳颗粒,结果显示实验组的客观缓解率、疾病控制率及生存率明显高于对照组,其并发症如腹痛、腹胀、发热、恶心、呕吐等也均少于对照组。对于晚期肝细胞癌,有研究发现槐耳颗粒联合TACE在延缓肝癌进展时间方面明显高于单纯使用TACE治疗。亦有实验证明槐耳联用伽马刀对肝癌患者的免疫功能有益。此外,一篇关于槐耳颗粒联合TACE治疗的荟萃分析纳入了15篇文献共1781例患者,发现联用了槐耳颗粒的治疗组免疫功能（如CD4+/CD8+值）、客观缓解率、疾病控制率以及一年生存率均明显优于对照组[9]。上述研究肯定了槐耳制剂在提高肝癌患者的免疫功能以及减少放射、化学治疗后不良反应,适用于进展期肝癌及晚期肝癌,并且能够和现有肝癌治疗手段灵活联用[10⇓-12]。因此,槐耳制剂有望在未来原发性肝癌多学科综合治疗中发挥主要作用。
2. 槐耳制剂在胆管癌中的应用
胆管癌是第二常见的原发性肝恶性肿瘤,仅次于肝细胞癌,其起源于胆管。胆管癌根据解剖位置分为肝内胆管癌、肝门部胆管癌和远端胆管癌。因其发病隐匿,缺乏特异性血清学标志物提示,且极易侵犯肝脏周围器官、组织和神经,发生淋巴结和肝外远处转移,大多数患者就诊时多属晚期,仅10%~20%的患者能够接受针对性的手术治疗,接受手术治疗患者中,5年生存率不到50%,无手术切除机会的患者,则只能进行延长生存期和提高生活质量等待姑息性化学治疗[13]。有研究发现,槐耳通过参与多条调控机制来抑制胆管癌的增殖,并且实体中药药效研究也有一定的进展。在体外,槐耳可通过下调长链非编码RNA中的TP73-AS1蛋白来抑制胆管癌的增殖、迁移和侵袭;在体内,槐耳通过调节增殖和上皮间质转化（EMT）相关蛋白的表达来抑制胆管癌的生长和转移[14]。Fu等[15]在一项研究中发现,槐耳在1.5~24 g/L的浓度范围内可抑制胆管癌细胞的增殖,且当6 g/L的槐耳浓度与0.03 g/L浓度的氟尿嘧啶结合时,协同作用最强,能增强对胆管癌细胞Huh28细胞周期的阻滞。Qi等[16]研究发现槐耳联合氟尿嘧啶能够抑制Mcl-1和Bcl-2以及细胞周期蛋白A2和CDK2的表达,从而阻滞胆管癌细胞的复制（S期）。与单一药物相比,两种药物的结合使得其抑制了与肿瘤细胞转移有关的N-钙黏蛋白及波形蛋白的表达,从而抑制了肿瘤细胞的迁移和侵袭力。值得关注的是,张跃等（2018年）发现化学治疗联用槐耳制剂可以延长胆管癌术后辅助化学治疗患者的无进展生存期,并且明显降低化学治疗患者的白细胞减少及消化道恶心不适等不良反应的发生率,有效改善其生活质量。尽管槐耳在胆管癌的综合治疗中发挥了一定的作用,但目前对胆管癌的研究主要是肿瘤发生机制层面,而实体中药联用研究相对较少,还有待进一步探索。
3. 槐耳制剂在胃癌中的应用
在过去5年里,胃癌致死率位于恶性肿瘤前三,化学治疗作为胃癌的基本治疗方法,使胃癌的治愈率提高约10%,但化学治疗的不良反应及耐药性限制了其应用[17]。基于槐耳的抗肿瘤机制,学者们对槐耳制剂如何作用于胃癌细胞进行了更细化的研究。在一项小鼠模型人胃癌MKN-45细胞生长和转移的实验研究中显示,槐耳提取物制成的槐耳清膏能够抑制胃癌细胞的生长及淋巴结转移。另一组研究同样证实槐耳清膏对胃癌细胞株NCL-N87存在抑制作用,并且药物作用时间与给药浓度呈正相关,该研究认为是槐耳清膏能够促进自噬小体形成比例的增加而导致胃癌细胞的凋亡[18]。除此之外,槐耳制剂在抗肿瘤辅助治疗及预后方面也发挥了重要作用。谢华夏（2017年）通过研究槐耳清膏联合顺铂作用于胃腺癌SGC7901细胞的实验中,发现此设计能够将细胞周期阻滞于G2/M期,进而提高胃癌SGC7901细胞对顺铂的敏感性。临床研究中,闫晓晓（2019年）通过设计3个对照观察组即槐耳颗粒组、吉奥胶囊联合奥沙利铂注射液（SOX化学治疗方案）组及SOX化学治疗联合槐耳颗粒组,观察3组在接受5个化学治疗疗程后,患者的角色功能、躯体功能及总健康方面的变化,结果显示槐耳颗粒组优于SOX化学治疗组,SOX化学治疗联合槐耳颗粒组优于单独应用SOX组,且在免疫功能评分方面,SOX化学治疗联合槐耳组有明显优势。张娟等（2015年）也发现槐耳联合XELOX（奥沙利铂+希罗达）化学治疗方案的有效率达到了77.5%,明显高于单纯XELOX化学治疗方案的有效率40%,并且联用槐耳组患者的骨髓抑制情况、胃肠道反应、神经毒性以及肝肾功能损伤等不良反应均明显少于单纯化学治疗组。此外,临床研究也证实,在阶段化学治疗后,槐耳联合化学治疗组相比单纯化学治疗组来说,有着更低的肿瘤标志物水平（如癌胚抗原、甲胎蛋白、糖链抗原199等）,且明显低于治疗前的肿瘤标志物水平,槐耳联合化学治疗组的炎性指标如CD8+水平也明显低于单纯化学治疗组,分析其原因可能是槐耳的多糖蛋白具有抗肿瘤活性,具有扶正固本、活血消症的功效,并且可提高血清溶血素水平及T淋巴细胞酯酶染色率,促进细胞及体液免疫,从而增加免疫力[19]。以上实验成果肯定了槐耳增效减毒、有效改善患者生活质量及预后的良好辅助作用,具有一定的临床意义,值得推广。
4. 槐耳制剂在结直肠癌中的应用
结直肠癌是全球第三大癌症,近几年来我国结直肠恶性癌的发病率和病死率持续增加。2020年全球结直肠癌新发病例约190万,形势不容乐观。吕赤等（2010年）发现不同浓度的槐耳清膏可以对SW480癌细胞造成不同程度的细胞生长抑制作用,且在一定的范围内抑制作用与给药浓度呈正相关,当浓度达到1 g/L时,肿瘤细胞的抑制率达到最大化。该研究认为槐耳清膏能够影响血管内皮生长因子蛋白的表达降低,下调缺氧诱导因子1α蛋白的表达,从而抑制结肠肿瘤的生长及转移。姜建武等（2015年）研究则证明在体外使用槐耳制剂处理SW480的细胞死亡率为34.57%远高于对照组的9.21%,提示槐耳颗粒可以明显抑制其E-钙黏蛋白、α-平滑肌肌动蛋白的表达进而下调癌细胞SW480的侵袭能力。韩甜甜（2018年）通过研究槐耳清膏对人结肠癌HCT116细胞的研究,发现槐耳清膏可以通过干预肿瘤细胞中核心蛋白即Yes相关蛋白（YAP）的表达来抑制Hippo信号通路抑制肿瘤EMT的过程,最终降低了结肠肿瘤的侵袭性和转移能力。基于此,槐耳制剂的临床研究也有一定收获。一项槐耳颗粒对晚期直肠癌化学治疗患者生活治疗及中医症状影响的实验中,对比单纯FOLFOX4（奥沙利铂、亚叶酸钙联合氟尿嘧啶）化学治疗组30例以及槐耳颗粒联合FOLFOX4组30例,最后发现加用槐耳制剂的实验组中医证候疗效、体力状态及药物不良反应均优于单纯化学治疗组。黄亮等[20]通过根治性结直肠癌128例患者进行回顾性分析,根据接受单纯化学治疗或联合槐耳颗粒化学治疗分为对照组和研究组,发现研究组的5年生存率为60.7%,高于对照组的48.2%;术后5年无复发生存率,研究组为53.5%,优于对照组的35.7%。刘嘉（2017年）通过选取晚期结直肠癌111例,随机分成对照组55例和治疗组56例。对照组使用替吉奥胶囊,研究组使用替吉奥联合槐耳制剂,发现研究组的生活质量评分以及KPS评分明显高于对照组,且高于治疗前,其癌胚抗原、IL-9等肿瘤标志物以及转化生长因子-β血清水平明显低于对照组,研究组的免疫指标（包括IgG、IgM及IgA）水平均高于对照组。目前大量研究都肯定了槐耳在单独治疗或联合治疗中较为全面且独到的优势,为临床进一步应用槐耳制剂于结直肠癌治疗提供了丰富依据。
5. 槐耳制剂在胰腺癌中的应用
胰腺癌是恶性程度极高的消化道恶性肿瘤之一,预后极差,总体生存率仅约8%[21]。胰腺癌目前的发病机制尚不明确,但已有应用槐耳制剂治疗胰腺肿瘤的研究,并且阐明了相关机制。胰腺癌高转移特征是导致其预后差的重要原因,其中约80%的胰腺癌患者伴肝转移。潘超等[22]通过对胰腺癌PANC-1细胞用不同浓度的槐耳清膏溶液处理不同时间,发现槐耳清膏可能是通过磷脂酰肌醇3激酶/Akt信号通路实现抑制胰腺癌PANC-1细胞增殖,诱导细胞凋亡,减弱细胞侵袭和迁移能力,此研究为癌转移患者的诊治提供了一定的基础。宋志远等[23]通过设立吉西他滨、槐耳颗粒以及吉西他滨联合槐耳颗粒3组干预种植了人胰腺癌细胞Mini-Panc-2原位移植模型的小鼠,最后发现以上3组均能降低胰腺肿瘤的质量,抑制肿瘤细胞的生长,但吉西他滨联合槐耳颗粒组抑制肿瘤作用更强,并且有效缓解化学治疗后出现的一系列不良反应,增强治疗效果。吉西他滨是胰腺癌化学治疗的基本药物之一,但总体有效率不高,分析原因可能是其不良反应影响了化学治疗质量。许州（2007年）通过对比胰腺癌术后单用吉西他滨以及吉西他滨联合槐耳制剂患者的术后不良反应及疗效后发现,加用了槐耳制剂的联合组患者血液系统反应明显在第3个月少于单用吉西他滨组（对照组）,且联合组患者的体液免疫指标包括CD4+/CD8+值,IgG、IgM在3个月内较对照组升高。论证了以吉西他滨为主联合槐耳制剂的综合治疗方案,在改善胰腺癌术后不良反应起到了一定作用。提示有血液系统基础疾病的患者或许可以优先考虑应用槐耳制剂。并且有助于探讨胰腺癌术后辅助化学治疗方案如何进一步完善,进而改进吉西他滨在胰腺癌患者中的应用情况。
三、总结
综上所述,消化系统恶性肿瘤仍是引起人类死亡的主要原因之一,随着医学的进步,以手术为主、化学治疗为辅的治疗模式已经逐渐过渡到以手术为主,辅以免疫治疗、心理治疗、分子靶向治疗及中药治疗等多学科综合治疗的模式。槐耳制剂在临床上具有较好的依从性、安全性和耐受性,在肿瘤治疗中扮演“增效减毒、扶助正气”的作用,在改善生活质量、减轻癌性疼痛和延长生存期方面展示了不错的临床疗效。现有研究部分阐明了槐耳制剂的抗肿瘤机制,其中抑制肿瘤细胞增殖、转移,增强免疫、减少不良反应等作用对于消化道肿瘤尤为重要,并且应用广泛。我们相信将现有研究结果与辩证治疗科学结合起来,选择合适的治疗人群,探究中医学制剂与现代医学结合在肿瘤治疗中的新方法、新思路,为肿瘤患者带来更多的福祉。