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对象与方法
一、研究对象
收集2014年10月至2020年12月广州市妇女儿童医疗中心收治的颅内肿瘤患儿临床资料。纳入标准：①年龄≤6岁;②择期行颅内肿瘤切除手术;③术后经病理诊断证实为颅内肿瘤;④病历资料完整。排除标准：①存在严重合并症、凝血功能障碍者;②围术期死亡者;③多发性肿瘤或颅内肿瘤复发者。前瞻性收集2021年1至9月在本中心择期行颅内肿瘤手术的 ≤ 6岁患儿进行验证分析。本研究已获得本中心伦理委员会批准（批件号：批字[2020]第14701号）;前瞻性收集人群已获得家属同意并签署知情同意书,并于中国临床试验注册中心进行临床试验注册（注册号：ChiCTR1900024803）。
二、研究方法
1. 分组
大出血定义为3 h内出血量超过循环血容量的50%。计算所有患儿术中失血量（BL）与估计血容量（EBV）的比值（BL/EBV）,2岁以下婴儿的EBV为80 mL/kg,2~6岁儿童的EBV为70 mL/kg。根据BL/EBV将患儿分为中小出血组（BL/EBV≤0.5）和大出血组（BL/EBV>0.5） [4]。
2. 研究指标和临床资料的收集
分析2组患儿病历资料与麻醉记录,采集以下内容：①基本情况,包括性别、年龄、体质量和术前脑积水手术史（脑室外引流术）。②凝血功能指标,包括凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间活动度和纤维蛋白原含量。③血常规检查,包括红细胞计数、血红蛋白含量和血小板计数。④肿瘤因素,根据患儿入院后进行的颅脑CT血管造影（CTA）或MRI检查结果来判断,包括肿瘤部位（幕上或幕下）、最大直径、数量（单发或多发）、侵袭性、是否累及重要血管、边界清晰与否、瘤周水肿情况、肿瘤性质及病理组织学结果。其中幕上肿瘤包括大脑半球、第三脑室和侧脑室、鞍区及松果体区肿瘤,幕下肿瘤包括小脑、脑干和第四脑室肿瘤。肿瘤的侵袭性影像学表现为向邻近组织（如颅底、硬脑膜、蛛网膜、脑及脑干组织等）浸润生长。肿瘤周围的重要血管包括颈内动脉及椎基底动脉系统。肿瘤性质分为良性或恶性。⑤手术因素,包括手术时间、麻醉时间、麻醉医师经验及术中体位,记录通过称重法和容积法计算出血量：总出血量= 吸引器出血量-冲洗液体量+ （纱块与棉片用后质量-纱块与棉片用前质量）/1.05,并观察患者术后恢复情况[5-6]。
3. 麻醉与输血方法
手术由同一组外科医师完成。所有患儿入手术室后即予面罩吸氧,连接监护仪监测心电图、血压、SaO2。静脉给予戊乙奎醚0.01 mg/kg。均采用静吸复合全身麻醉（丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼3 μg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg）,面罩吸氧手动辅助呼吸,睫毛反射消失后行气管内插管,进行控制性机械通气。维持PaCO2在35~45 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）,新鲜氧浓度为40%,流量为1.5 L/min,行颈内静脉和桡动脉穿刺置管。吸入七氟醚达到最小肺泡内浓度（MAC）值后以3%~4%的浓度进行麻醉维持,丙泊酚2 mg/（kg·min）,术中间断静脉滴注顺式阿曲库铵和舒芬太尼。术中使用加温毯和输血加温装置,进行凝血功能监测和血气分析,如血红蛋白< 80 g/L时予红细胞输注,使血红蛋白维持> 80 g/L的水平,如凝血酶原时间或活化部分凝血活酶时间>正常1.5倍,予新鲜冰冻血浆输注。术后送入ICU。
三、统计学处理
采用SPSS 23.0分析数据。本研究建模为回顾性分析,而验证分析则选取2021年1至9月6岁及以下择期行颅内肿瘤切除手术的连续性病例,因此未进行样本量估计。计量资料先进行正态性检验,若符合正态分布则使用 $\bar{x}±s$ 表示,组间比较采用t检验;若不符合正态分布的则使用M （P25,P75）表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料用例（%）表示;组间比较采用Pearson χ2检验或连续性校正的χ2检验进行比较。在回顾性人群中,以各项危险因素作为自变量,以是否出现大出血作为因变量,进行单因素和多因素logistic回归分析。将单因素分析P < 0.10的因子纳入多因素logistic回归分析。多因素分析采用向前步进法,P < 0.05的因子最终参与构建婴幼儿颅内肿瘤术中大出血风险评分模型。再将上述模型中的连续性变量以中位数为分界值,转换为二分类变量后进一步进行二分类logistic回归分析,建立新的回归模型。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验法检验模型的预测一致性。并根据新模型中各因子OR值进行赋值,建立大出血风险评分模型。采用受试者操作特征（ROC）曲线的曲线下面积（AUC）评价评分模型的性能,并计算灵敏度、特异度和准确率。在前瞻性人群中,用已建立的大出血风险评分模型计算研究对象的总得分,并进行ROC曲线分析。采用U检验比较建模和验证人群的ROC AUC并进行准确性评价。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、建模人群分析
278例建模人群颅内肿瘤患儿中,术中中小出血183例,大出血95例,大出血率为34.2%。对24个危险因素进行单因素分析,结果显示年龄、体质量、麻醉时间、手术时间、肿瘤最大直径、血小板计数、瘤周水肿情况、肿瘤边界清晰、累及重要血管、具有侵袭性等对术中大出血可能有影响（P均< 0.05）,见表1。
表1 建模人群婴幼儿颅内肿瘤切除术中大出血的单因素分析 |
| 指 标 | 大出血组（95例） | 中小出血组（183例） | χ2/U/t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 男性/例（%） | 60（63.2） | 104（56.8） | 1.035 | 0.309 |
| 年龄/月 | 23.0（10.0,40.0） | 34.0（20.0,58.0） | 5258.000 | <0.001 |
| 体质量/ kg | 11.5（8.0,14.5） | 13.5（11.0,19.0） | 4956.500 | <0.001 |
| 术中仰卧位/例（%） | 68（71.6） | 128（69.9） | 0.047 | 0.828 |
| 麻醉医师经验>5年/例（%） | 52（54.7） | 107（58.5） | 0.356 | 0.551 |
| 麻醉时间/min | 400.0（345.0,485.0） | 325.0（285.0,370.0） | 4368.500 | <0.001 |
| 手术时间/min | 356.5±101.4 | 257.9±70.9 | 8.457 | <0.001 |
| 肿瘤最大直径/cm | 5.9±1.9 | 4.0±1.9 | 7.81 | <0.001 |
| 活化部分凝血活酶时间/s | 39.7±5.4 | 39.8±5.2 | -0.206 | 0.837 |
| 凝血酶原时间活动度/% | 100.8±13.2 | 98.3±12.8 | 1.541 | 0.125 |
| 血红蛋白浓度/（g/L） | 117.0±16.4 | 120.6±15.7 | -1.789 | 0.075 |
| 红细胞计数/（×1012/L） | 4.6（4.3,4.9） | 4.6（4.1,5.0） | 8440.500 | 0.747 |
| 纤维蛋白原含量/（g/L） | 2.6（2.3,3.1） | 2.6（2.3,3.1） | 8547.500 | 0.878 |
| 凝血酶原时间/s | 13.2（12.7,13.8） | 13.5（12.8,13.9） | 7857.500 | 0.157 |
| 血小板计数/（×1012/L） | 354.0（301.5,447.5） | 345.5（296.0,417.8） | 6717.000 | 0.022 |
| 肿瘤恶性/例（%） | 89（93.7） | 149（81.4） | 7.635 | 0.006 |
| 术前颅脑手术史/例（%） | 20（21.1） | 23（12.6） | 3.443 | 0.064 |
| 肿瘤位于幕上/例（%） | 57（60.0） | 97（53.0） | 1.355 | 0.244 |
| 肿瘤单发/例（%） | 80（84.2） | 161（88.0） | 4.332 | 0.228 |
| 瘤周水肿/例（%） | 62（65.3） | 85（46.4） | 8.885 | 0.003 |
| 肿瘤边界清晰/例（%） | 52（54.7） | 137（74.9） | 11.639 | 0.001 |
| 累及重要血管/例（%） | 18（18.9） | 10（5.5） | 12.551 | 0.001 |
| 肿瘤有侵袭性/例（%） | 52（54.7） | 107（58.5） | 5.481 | 0.019 |
| 肿瘤组织学/例（%） | 0.244 | 0.807 | ||
| 胶质瘤 | 19（20.0） | 21（11.5） | ||
| 髓母细胞瘤 | 11（11.6） | 34（18.6） | ||
| 星形细胞肿瘤 | 10（10.5） | 25（13.7） | ||
| 原始神经外胚层肿瘤 | 13（13.7） | 21（11.5） | ||
| 颅咽管瘤 | 8（8.4） | 17（9.3） | ||
| 非典型畸胎样 | 7（7.4） | 13（7.1） |
二、建模人群中小出血组和大出血组的术后恢复情况比较
2组患儿术后并发症发生率为43.2%（120 / 278）,其中感染60例,包括肺部感染20例、切口感染7例、颅内感染34例。其他并发症60例,包括心律失常5例、ARDS 6例、伤口延迟愈合5例、血肿清除术5例、脑脊液引流7例、昏迷3例、血流动力学不稳定5例、非计划性再次气管插管4例、尿崩症5例、低钠血症5例、凝血功能障碍10例。大出血组术后感染相关并发症及非感染相关并发症的发生率均高于中小出血组（P均< 0.05）,其中大出血组颅内感染发生率高于中小出血组（P < 0.05）,而其他非感染相关并发症组间比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。与中小出血组相比,大出血组患儿术后住院时间较长（P < 0.05）,见表2。
表2 建模人群不同出血组术后恢复情况的比较 |
| 指 标 | 大出血组（95例） | 中小出血组（183例） | χ2/t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 感染相关并发症/例（%） | 28（29.5） | 32（17.5） | 4.608 | 0.032 |
| 肺部感染 | 8（8.4） | 12（6.6） | 0.106 | 0.745 |
| 切口感染 | 3（3.2） | 4（2.2） | 0.008 | 0.931 |
| 颅内感染 | 19（20.0） | 15（8.2） | 7.029 | 0.008 |
| 非感染相关并发症/例（%） | 30（31.6） | 30（16.4） | 8.521 | 0.004 |
| 心律失常 | 2（2.1） | 3（1.6） | 0.039 | 0.843 |
| ARDS | 3（3.2） | 3（1.6） | 0.153 | 0.696 |
| 伤口延迟愈合 | 3（3.2） | 2（1.1） | 0.565 | 0.452 |
| 血肿清除术 | 2（2.1） | 3（1.6） | 0.039 | 0.843 |
| 脑脊液引流 | 3（3.2） | 4（2.2） | 0.008 | 0.931 |
| 昏迷 | 2（2.1） | 1（0.5） | 0.337 | 0.562 |
| 血流动力学不稳定 | 3（3.2） | 2（1.1） | 0.565 | 0.947 |
| 非计划性再次气管插管 | 2（2.1） | 2（1.1） | 0.071 | 0.452 |
| 尿崩症 | 2（2.1） | 3（1.6） | 0.039 | 0.843 |
| 低钠血症 | 2（2.1） | 3（1.6） | 0.039 | 0.843 |
| 凝血功能障碍 | 6（6.3） | 4（2.2） | 2.591 | 0.108 |
| 术后机械通气持续时间/d | 5±6 | 4±3 | 1.528 | 0.065 |
| 术后住院时间/d | 20±13 | 15±11 | 3.374 | 0.001 |
三、建模人群婴幼儿颅内肿瘤术中大出血的多因素logistic回归分析
表3 建模人群颅内肿瘤术中大出血风险评分模型的多因素logistic回归分析结果 |
| 项 目 | 回归系数 | 标准误 | Z值 | P值 | OR值 | 95% CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄 | -0.018 | 0.019 | -0.969 | 0.332 | 0.982 | 0.946 ~ 1.019 |
| 体质量 | -0.164 | 0.096 | -1.708 | 0.088 | 0.849 | 0.704 ~ 1.024 |
| 术前颅脑手术史 | 0.599 | 0.519 | 1.154 | 0.248 | 1.821 | 0.658 ~ 5.038 |
| 血红蛋白浓度 | -0.020 | 0.012 | -1.734 | 0.083 | 0.980 | 0.958 ~ 1.003 |
| 血小板计数 | 0 | 0.002 | 0.154 | 0.878 | 1.000 | 0.997 ~ 1.003 |
| 肿瘤最大直径 | 0.413 | 0.106 | 3.911 | < 0.001 | 1.512 | 1.229 ~ 1.860 |
| 肿瘤有侵袭性 | 0.142 | 0.486 | 0.291 | 0.771 | 1.152 | 0.444 ~ 2.988 |
| 累及重要血管 | 0.523 | 0.632 | 0.828 | 0.408 | 1.687 | 0.489 ~ 5.819 |
| 肿瘤边界清晰 | -0.536 | 0.415 | -1.292 | 0.196 | 0.585 | 0.260 ~ 1.319 |
| 瘤周水肿 | -0.053 | 0.399 | -0.134 | 0.894 | 0.948 | 0.434 ~ 2.071 |
| 麻醉时间 | 0.004 | 0.004 | 1.103 | 0.270 | 1.004 | 0.997 ~ 1.012 |
| 手术时间 | 0.011 | 0.004 | 2.907 | 0.004 | 1.011 | 1.004 ~ 1.019 |
| 恶性肿瘤 | -0.497 | 0.644 | -0.772 | 0.440 | 0.608 | 0.172 ~ 2.148 |
| 截距 | -3.811 | 2.328 | -1.637 | 0.102 | 0.022 | 0 ~ 2.121 |
注：OR为比值比,95% CI为95%置信区间。 |
表4 建模人群中二分类后婴幼儿颅内肿瘤术中大出血风险评分模型的logistic回归分析结果 |
| 指 标 | 回归系数 | 标准误 | Z值 | P值 | OR值 | 95% CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 肿瘤最大直径 ≥ 4.5 cm | 1.706 | 0.295 | 5.775 | < 0.001 | 5.509 | 3.087 ~ 9.832 |
| 手术时间 ≥ 5 h | 0.946 | 0.333 | 2.842 | 0.004 | 2.276 | 1.341 ~ 4.947 |
| 截距 | -4.994 | 0.761 | -6.561 | < 0.001 | 0.007 | 0.002 ~ 0.030 |
注：OR为比值比; 95%CI为95%置信区间。 |
四、婴幼儿颅内肿瘤术中大出血风险评分模型的建立
五、婴幼儿颅内肿瘤术中大出血风险评分模型的评价
在验证人群中,ROC AUC为0.909（图1B）,95% CI为0.786~1.031（P < 0.05）。其灵敏度、特异度、准确率分别为78.6%、88.9%和87.0%。U检验显示建模人群（回顾性人群）和验证人群（前瞻性人群）的ROC AUC间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。
讨论
既往回顾性研究表明,儿科颅脑手术25%的患儿术中需要输血[7]。本研究中大出血发生率为34.2%,说明在婴幼儿颅内肿瘤手术中,大出血比较常见,而术中大出血和由此引发的围术期输血将会给患儿造成不良影响,如增加术后神经系统并发症发生率、延迟术后恢复时间[4,8 -9]。本研究中43.2%的患儿出现术后并发症,其中出现术中大出血的患儿比中小出血的患儿发生术后感染的风险升高,住院时间延长。此外,大量失血引起的低血容量也是小儿麻醉相关心搏骤停最常见的原因,导致患儿病死率增加[10]。本研究旨在确定婴幼儿颅内肿瘤切除术中大出血的相关危险因素,并建立大出血风险评分模型,从而更有目的地进行术前准备,减少并发症的发生。
本研究显示,肿瘤最大直径和手术时间是术中大出血的独立危险因素,手术时间越长、肿瘤越大的患儿,术中大出血的概率越高。因其对出血的影响程度并不相同,故在建立大出血风险评分模型时根据OR值将手术时间 ≥5 h和肿瘤直径≥4.5 cm分别设定为2分和5分。经ROC曲线验证,该模型可以较好地预测颅内肿瘤术中大出血的风险。多项研究显示,肿瘤大小和手术时间是影响术中出血严重程度的相关因素,这与本研究结果一致[11⇓-13]。对于直径≥4.5 cm的颅内肿瘤,应警惕术中大出血的可能性并应完善术前准备。肿瘤大意味着需要切除的范围广,且其与手术时长存在一定的内在联系,切除范围大通常耗时更长,而范围小则用时短。但如何度量肿瘤大小,目前还没有统一的标准,有研究者使用肿瘤最大直径表示,也有研究者采用肿瘤体积[14-15]。本研究提示,采用肿瘤最大直径可以更好地表示肿瘤穿透大脑的深度,例如在2个体积基本相同但分别呈椭圆形和球形的肿瘤中,椭圆形肿瘤病灶在大脑中穿透的跨度更大,因此所涉及的解剖结构更复杂和手术所耗费的时间也会更长。当然,这一论点还需要进一步的研究证实。
一般认为,年龄更小和体质量更低的患儿可能更容易发生术中大出血,但本研究显示体质量和年龄并不是大出血的危险因素。既往研究者认为,影响出血严重程度的相关因素还有肿瘤位置、血供和瘤周水肿[13,16 -17]。在本研究中,尽管单因素分析结果显示大出血组患儿的肿瘤边界不清,瘤周容易发生水肿,更具侵袭性,恶性居多,且会累及重要血管,但多因素回归分析显示这些因素均与大出血无关。造成该结论不同的原因可能与所选研究对象不同有关。目前笔者尚未见对小儿脑肿瘤术中出血危险因素的探讨,前述研究所选取的病例均为成年人,其与小儿相比在肿瘤好发位置、病理类型等方面都不尽相同;另外,成人相关危险因素的选择更加细化,如在肿瘤血供的判断上,而本研究仅分类为是否累及重要血管。Gao等[17]将MRI结果分为流空效应、供血动脉和大引流静脉畸形进行分析,而Lagman等[18]认为通过测量MRI的流空效应甚至可以估计脑膜瘤术中出血量。因此,在日后的研究中可以考虑应用进一步细化影像学指标进行小儿术中出血量的预测。
本研究的局限性在于建模数据是回顾性的,一些患儿在转诊到本院前已经在其他医院进行了影像学检查,无法对这些图像存档,造成了这部分患儿数据的缺失。此外,由于是单中心研究,进行前瞻性分析的样本量较少,后期需要用大样本进行外部验证,并进行多中心联合研究以验证该模型预测结果的准确性。
综上所述,在婴幼儿颅内肿瘤切除手术中,大出血是比较常见的。肿瘤直径≥4.5 cm、手术时间≥5 h是导致术中大出血的独立危险因素,以此建立的风险评分模型对术中大出血风险具有较好的预测能力。对于实施颅内肿瘤切除手术的婴幼儿,如果大出血风险评分> 5分,则建议术前要做好充分的准备,如交叉配血、自体血回收等。