胃癌是全球第五大常见癌症,也是第三大常见的癌症死亡原因[1]。Correa级联学说是目前被广泛接受的肠型胃癌发生模式,该学说认为肠型胃癌是从正常黏膜、慢性非萎缩性胃炎、慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、异性增生、癌变等发展而来。维也纳分类推荐胃镜病理活组织检查（活检）提示低级别上皮内瘤变（LGIN）的患者可给予内镜下切除或者随访,随访的理由是LGIN临床进展缓慢。有文献报道胃LGIN者胃癌年发生率为0.6%,而且目前国内外仅将界限清晰的LGIN列入推荐治疗行列[2]。笔者报道1例同时性多原发早期胃癌（SMPEGC）患者,其中1处病灶多次病理活检均为LGIN,2处病灶分次行内镜黏膜下剥离术（ESD）治疗,2次治疗间隔3个月,术后病理提示2处病灶均为腺癌且浸润深度均为黏膜下层（SM1）,第2处病灶合并深在性囊性胃炎（GCP）。
病例资料
一、主诉及病史
患者男,68岁。因“反复上腹部不适3个月余,加重1周”于2020年8月17日入院。3个月前患者无明显诱因下出现上腹部不适,伴有恶心、嗳气,至当地医院就诊,于2020年5月18日行胃镜检查示慢性萎缩性胃炎,胃体中部后壁黏膜肿胀,病理提示“胃体”黏膜慢性活动性炎伴中-重度肠化及LGIN。患者未予重视,未就诊治疗。其后症状反复。1周前患者再次出现上腹部不适,伴有持续性腹痛腹胀、恶心嗳气,为求进一步诊治,由门诊收住入院。
二、入院后辅助检查
入院后于2020年8月24日查肺CT示右肺下叶炎症,右侧胸腔内少许积液。2020年8月26日查腹部增强CT示肝内胆管少量积气,胆囊缺失。2020年8月28日行精查胃镜检查,镜下见胃体小弯侧胃角至近贲门黏膜粗糙,局限黏膜隆起,中央稍凹陷,接触易出血,窄带成像联合放大内镜（NBI+ME）观察腺管和微腺管不规则,考虑为胃体癌。病理检查示“胃体”黏膜中度慢性活动性炎伴中度肠化;“胃体近贲门”黏膜腺上皮高级别上皮内瘤变（HGIN）;幽门螺杆菌（Hp）（+）。
三、诊疗经过及预后
住院期间完善胸腹部CT排除转移可能,因病理活检提示胃体病灶肿瘤依据暂不充分,且与贲门下方病灶不连续,再者贲门下方病灶浸润深度为黏膜下层（SM2）可能,行ESD不一定能治愈性切除,若术中或术后提示病变进展,则需行外科手术治疗,故先行贲门下方病灶ESD。术中胃体近贲门处见片状黏膜粗糙,中央稍凹陷,NBI+ME观察腺管和微腺管不规则,边界欠清,病变大小约6.4 cm×6.0 cm（图2A、B）。ESD术后病理示“胃体近贲门ESD标本”腺癌（图2C）。肉眼类型：0-Ⅱb+Ⅱc;病变范围：1.6 cm×1.1 cm;组织学类型：腺癌（tub1 > pap > tub2）;浸润深度：黏膜下层（SM1）;溃疡瘢痕（-）;脉管侵犯（-）;切缘：水平切缘（-）、垂直切缘（-）。周围黏膜示轻度慢性萎缩性胃炎伴轻度肠化伴淋巴滤泡增生。免疫组织化学（组化）染色结果示癌组织Desmin（平滑肌+）、SMA（平滑肌+）、CD31（内皮细胞+）、D2-40（淋巴管+）、Ki-67（50%+）、p53（90%+）、MLH1（+）、PMS2（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、HER-2（-）、MUC-2（+）、MUC5AC（-）、MUC-6 （部分+）。弹力纤维特殊染色示脉管壁完整。患者贲门下方病灶治愈性切除,而胃体病灶为LGIN,且内镜下有明显的病灶及清晰的边界,有ESD指征,故嘱患者3个月后回院治疗。患者第2次ESD中见胃体小弯侧黏膜粗糙,局限黏膜隆起,中央稍凹陷,NBI+ME观察腺管不规则,局部血管延长、扭曲（图3A、B）。病变大小约5.0 cm×5.5 cm。术后病理示“胃体小弯ESD标本”腺癌（图3C）;合并GCP伴部分上皮HGIN。肉眼类型：Ⅱc+Ⅱa;病变范围：3.0 cm×2.2 cm;组织学类型：tub1 > pap > tub2;浸润深度：黏膜下层（SM1）;溃疡瘢痕：（-）;脉管侵犯：（-）;切缘情况：侧切缘（-）;基底切缘（-）。周围黏膜示重度慢性萎缩性胃炎伴重度肠化及GCP。Hp（-）。免疫组化染色结果示p53（50%+）、Ki-67（40%+）、Desmin（肌+）;p53（60%+）、Ki-67（60%+）、Desmin（肌+）;p53（50%+）、Ki-67（40%+）、Desmin（肌+）;p53（80%+）、Ki-67（50%+）、MUC5AC（+）、MUC-6（+）、Desmin（肌+）、CD34（血管+）、D2-40（淋巴管+）。最后诊断：SMPEGC。预后情况：患者ESD术后3个月、术后1年分别于我院复查胃镜及胸腹部CT未见明显复发转移征象。
讨论
胃黏膜LGIN属于癌前病变,与胃癌的发生密切相关。LGIN的病例有23%在10~48个月内进展为恶性,另有报道称LGIN患者的胃腺癌年发生率为0.62%[3]。虽然我国专家共识仅仅认为内镜下有清晰边界的LGIN,可考虑使用内镜微创治疗[4]。但是普通内镜病理活检与术后病理的差异性不容忽视,活检诊断发现LGIN,不能保证整个病变中没有早期胃癌（包括HGIN）部分的存在。本例患者3个月前外院胃镜病理提示LGIN,我院对其行两次精查内镜,发现贲门下方病灶为腺癌。由此笔者认为：①内镜检查发现LGIN必须予以重视,LGIN的癌变风险受到多种因素的影响,如活检钳活检的位置、数量、内镜医生的诊断准确性等;②MBI+ME并且活检多个部位能够提高诊断的准确性,降低术后病理与内镜下病理活检不符情况的发生,提高ESD术治愈性切除癌变病灶的比例。
由于对SMPEGC的认识程度不够、检查技术和手段的限制以及病理检查欠规范等原因,SMPEGC常被漏诊[8]。Kim等（2013年）认为胃上三分之一和中三分之一的后壁是内窥镜检查的重要盲点,对于多原发胃癌以不足3 cm的病灶为主,临床上不能满足一处病灶的诊断,除发现主要病灶外,其余胃黏膜有色泽的改变以及出现粗糙、小糜烂、小凹陷、边缘不整齐的小溃疡等改变时,应及时予活检。目前SMPEGC的治疗已经由外科手术为主转向内镜治疗为主,不止一项研究表明,多发组同期ESD治疗的整块切除率达96.8%、治愈性切除率达85.5%,与单发组相比无明显差异,但因同时切除多发病灶,并发症发生率随操作时间的延长而增高[9⇓-11]。同期ESD是SMPEGC的有效治疗方式,但对于个别病灶较大、较多,操作难度高的病例,可酌情选择分期切除。
本例患者ESD术后标本病理为腺癌合并GCP,GCP是一种临床少见的胃部疾病,普通内镜下对GCP的诊断率较低,因为活检标本通常局限于黏膜,很少能提供黏膜下层的信息,GCP一般在内镜下显示为有蒂息肉或圆顶状息肉,超声内镜（EUS）可以有助于GCP的诊断[12]。Xu等（2015年）认为GCP有3种主要表现类型：①无回声（35.3%）;②黏膜增厚的不均匀回声（50.0%）;③低回声伴小泡（14.7%）。超声引导下的细针穿刺能有助于与胃癌相鉴别,但是GCP的诊断仍需病理结果作为金标准。
虽然GCP被认为是一种良性病变,但是越来越多的研究表明GCP与胃癌存在联系。Roepke等（2010年）实现了一项突破,发现研究组中的11只KCNE2基因敲除小鼠都表现出包含GCP的严重胃癌前表型,而对照组中的5只小鼠都没有出现GCP。提示KCNE2基因突变与GCP和胃肿瘤的发生发展有一定关系。Kim等（2012年）报道了一例与胃癌淋巴间质相关的GCP病例,并且观察到EB病毒原位杂交在异性增生区域和癌区均呈阳性反应,提示GCP是一种癌前病变。最近,Wahi等（2020年）报道了一例在GCP背景下发现胃腺癌的无腹部手术史的病例。然而目前仍缺乏大样本、多中心的临床及实验研究以阐述其良恶性及发病机制,因此对于GCP是否为癌前病变及其与恶性病变的关系尚不明确。由于GCP的诊断相对困难又有合并癌症的报道,ESD切除是治疗GCP的有效手段,其病理标本对GCP的诊断提供有力依据,也可避免许多不必要的外科手术。