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超药品说明书用药（OLDU）又称“药品未注册用法”，是指药品的适应证、剂量、疗程、途径或人群等未在药品监督管理部门批准的药品说明书记载范围内的用法[1]。由于药品说明书收录的用药信息往往滞后于医学和临床实践的发展，因此OLDU在世界范围内都是非常普遍的现象。2010年3月18日，广东省药学会发布了我国首个《药品未注册用法专家共识》。2022年3月，新版《医师法》也首次将诊疗指南和循证医学下的OLDU写入法条[2]。但OLDU如无充分的循证证据支持，一旦发生不良事件，易引起纠纷。临床实践中如何规范、安全地OLDU是亟待解决的问题。尤其是肝肾功能不全患者、妊娠期妇女、哺乳期妇女、儿童以及老年患者，由于其“特殊性”，在用药时更需谨慎。为协助医疗机构规范OLDU，我们参考国外药品说明书、国内外最新指南、临床研究等循证医学证据，对新型冠状病毒感染（新冠）治疗中免疫治疗药物和抗新型冠状病毒药物的超说明书内容进行整理汇总，特别关注特殊人群的OLDU，形成OLDU指引，以期为尚未满足的临床用药需求提供参考。
一、 免疫治疗药物的超适应证用药
表1 免疫治疗药物超适应证用药 |
| 项 目 | 托珠单抗（Tocilizumab） | 巴瑞替尼（Baruitini） | 托法替布（Tofacitinib） | 芦可替尼（Ruxolitinib） |
|---|---|---|---|---|
| 说明书 适应证 | 中到重度活动性类风湿关节炎的成年患者；2岁或2岁以上儿童的活动性全身型幼年特发性关节炎；用于治疗成年和2岁及以上儿童患者由嵌合抗原受体T淋巴细胞引起的重度或危及生命的细胞因子释放综合征[6]。 | 中重度活动性类风湿关节炎成年患者[7]。 | 中度至重度活动性类风湿关节炎成人患者；活动性强直性脊柱炎成人患者[8]。 | 用于中危或高危的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化的成年患者，治疗疾病相关脾肿大或疾病相关症状[9]。 |
| 超适应证推荐 适用人群 | 大于2岁，重型、危重型新冠患者且实验室检测IL-6水平升高患者。 | 大于2岁且重症或危重症新冠患者。 | 大于2岁且重症或危重症新冠患者，且巴瑞替尼不可及的情况下替代使用。 | 仅在巴瑞替尼、托法替布和托珠单抗均不可及 的情况下才应考虑使用。 |
| 超适应证循证证据 | 《诊疗方案（第十版）》、NIH推荐、WHO强烈推荐[3⇓-5]。 | NIH推荐用于2岁以上新冠患者；WHO强烈推荐用于重型、危重型新冠患者[4-5]。 | NIH推荐用于2岁以上新冠患者；WHO推荐用于重型、危重型新冠患者[4-5]。 | WHO推荐[5]。 |
| 用法 用量 | 首次剂量4~8 mg/kg，推荐剂量 400 mg，生理盐水稀释至100 mL，输注时间大于1 h；首次用药疗效不佳者，可在首剂应用12 h后追加应用一次（剂量同前），累计给药次数最多为2次，单次最大剂量不超过800 mg。 | 4 mg，每日1次，可与或不与食物同服，服用14 d或直到出院。 | 10 mg，每日2次，可与或不与食物同服，服用14 d或直到出院。 | 5 mg，每日2次，可与或不与食物同服，服用14 d或直到出院。 |
| 用法用量循证证据 | 《诊疗方案（第十版）》推荐[3]。 | WHO推荐[5]。 | WHO推荐[5]。 | WHO推荐[5]。 |
二 、免疫治疗药物的特殊人群用药
特殊人群如老年人、儿童、妊娠期及哺乳期妇女、肝肾功能损害患者在治疗新冠时使用免疫治疗药物需要我们特别注意和考量。托珠单抗、巴瑞替尼等免疫治疗药物在我国虽然目前还未有新冠治疗的适应证，但是在临床治疗中医师可根据患者具体情况结合国际指南和国家发布诊疗方案进行选择使用。以下列出了托珠单抗、巴瑞替尼在治疗新冠时特殊人群超说明书循证证据情况，其他免疫治疗药物在新冠特殊人群中的临床数据有待进一步完善。
1. 托珠单抗
国内药品说明书指出，在2岁以下儿童中的疗效和安全性尚未确立。用于全身型幼年特发性关节炎的用法用量：体重< 30 kg者，推荐剂量为12 mg/kg，用生理盐水稀释至50 mL；体重≥30 kg者，推荐剂量为8 mg/kg，用生理盐水稀释至100 mL，每2周滴注1次[6]。
《首都儿科研究所附属儿童医院儿童新冠感染诊疗参考方案（2022.12）》则指出，对于新冠中≥2岁的儿童在如下情况时可考虑接受托珠单抗治疗：需要高流量氧疗或更强呼吸支持；吸氧条件下加用激素24 h内不改善，且CRP等炎症指标升高；一般在住院96 h内，或者接受ICU级别治疗的24~48 h内尽快使用。用法用量和说明书的儿童用法用量相同，但是只需单次静脉滴注给药，必要时评价再次用药，但不超过2次[13]。
2. 巴瑞替尼
2. 1 儿童
《首都儿科研究所附属儿童医院儿童新冠感染诊疗参考方案（2022.12）》指出，建议2~9岁儿童每日1次，每次2 mg；9岁以上儿童每日1次，每次4 mg。可与或不与食物同服，持续14 d或直至出院[13]。
2. 2 肾功能不全
三、 抗新型冠状病毒药物的特殊人群用药
《诊疗方案（第十版）》中明确推荐奈玛特韦片/利托那韦片、阿兹夫定片、莫诺拉韦胶囊、安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液作为抗病毒治疗方案[3]。但是药品说明书中所批准的内容不足以满足临床治疗需求，尤其对于特殊人群。以下列出了奈玛特韦/利托那韦、莫诺拉韦、安巴韦单抗/罗米司韦单抗在治疗新冠时特殊人群超说明书循证证据情况，其他药物在新冠特殊人群中的临床数据有待进一步完善。
1. 奈玛特韦/利托那韦
1. 1肾功能不全
对于这部分药品说明书不建议使用的患者，NIH指南指出，基于有限的数据，一些研究建议对eGFR < 30 mL / min的新冠患者和需要血液透析的新冠患者调整剂量，建议如下[17]。
未进行血液透析eGFR < 30 mL / min的慢性肾脏病患者，首日给予1次奈玛特韦300 mg和利托那韦100 mg治疗新冠；第2~5日给予奈玛特韦150 mg和利托那韦100 mg，每日1次。
血液透析患者，首日给予1次奈玛特韦300 mg和利托那韦100 mg；第2~5日给予奈玛特韦150 mg和利托那韦100 mg，每日1次，透析后给药。
1. 2 妊娠期
1. 3 哺乳期
1. 4 儿童
2. 莫诺拉韦
2. 1 妊娠期及有生育需求的男性
2. 2 哺乳期
3. 安巴韦单抗/罗米司韦单抗
四、小结
新冠目前已导致全球超660万人死亡，而我国目前的疫情防控政策已经向“保健康、防重症”转变。针对不同临床分型的患者各指南及诊疗方案都给予了建议[22]。免疫治疗药物和抗新型冠状病毒药物在指南和诊疗方案中都有推荐。需要注意的是，在使用免疫治疗药物及抗新型冠状病毒药物前需认真评估患者是否有使用药物的临床指征，是否是特殊人群，是否存在禁忌证。在完成评估确认患者需要OLDU后，医务人员还需要履行详细告知义务，取得患者明确的知情同意并签署知情同意书。OLDU与遵循说明书用药相比具有更大的治疗风险，其不良反应的发生概率可能会增加。因此治疗期间，医师、护士和药师需要密切监测药物相互作用和不良反应的发生，及时处理和上报；加强安全性和有效性的评估，确保患者临床最佳获益。
此外，医院应建立相关的管理制度，对OLDU进行审核备案。目前新冠形势仍处于不同流行阶段，对于新型冠状病毒药物治疗的OLDU审核，医院可以推进各相关部门联动加快药物的OLDU审核和备案工作，为患者、医师和医院提供更有力的保障。