高尿酸血症（HUA）是由多种原因引起嘌呤代谢异常，导致血清尿酸合成增多和（或）排泄减少，进而引起血清尿酸水平异常升高的代谢性疾病。HUA是继糖尿病、高血压、高脂血症后“第四高”的重要危险因素，现已成为我国发病率仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病[1-2]。随着近几十年中国社会经济快速发展、饮食结构多样化等，HUA患病率逐渐增加，且患者呈年轻化、低龄化趋势发展。正常人群的HUA早期多无明显临床表现，HUA是代谢性综合征、肾脏病和心血管疾病等的危险因素，因此早期发现和及时干预对改善患者预后非常重要。如能得到尽早、适当的治疗，将减少未成年HUA患者进展为痛风甚至引起肾损伤的风险[3]。未成年人HUA患病率升高的同时，却缺乏大众相对应的关注和重视，因此本文对近年未成年人HUA研究进展予以综述，为临床诊治该类人群患者提供参考。
一、 流行病学
目前，关于我国未成年人人群中HUA患病率的报道不一，既往研究表明，中国儿童和青少年患病率为10.1%~25.4%，且大多研究局限于特定区域、样本量小以及年龄段诊断标准不一致。我国一项汇总2009—2019年11项涉及58 993名3~19岁儿童和青少年的研究表明，未成年人HUA患病率约为23.3%，其中男孩HUA患病率为26.6%，女孩HUA患病为19.8%[4]。国外一项针对医院儿科门诊就诊的5000例1~14岁患者统计中，有1301例儿童患有HUA，患病率高达26.02%，男、女患儿分别占65.49%和34.51%[5]。有研究表明，0~18岁人群中HUA患病率随年龄增长而明显增加，以青春期12~18岁群体患病率居高，且其变化特点在男性中比女性更明显，可能与男性睾酮增加尿酸水平，以及女性雌激素增加尿酸排泄有关，而且研究估计性别差异会从青春期持续到成年期，该结论与先前的多项研究一致[4,6]。且有研究表明HUA患病率在沿海高于内陆，城市高于农村，可能与饮食习惯、地域特点等相关[7]。关于未成年人HUA的流行病学和特征等调查研究，有待于进一步开展多学科全方位研究验证。
二、 诊断标准
临床医师对成人HUA的诊断标准参考中华医学会内分泌学分会制定的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》，即HUA指成年男女非同日空腹状态下，2次检查血清尿酸水平> 420 μmol/L[8]。但在国内外并未有针对未成年人HUA的诊断标准，目前尚缺乏一个明确的、公认的与年龄和性别相关的参考区间，大部分研究参考成年人HUA的诊断标准。也有研究将血清尿酸高于同种族、同年龄和同性别的正常健康人群血清尿酸水平第95百分位数定义为HUA[9]。有研究显示，血清尿酸水平在新生儿出生时最低，出生24 h后开始上升，3 d后基本稳定至青春期，而男性和女性青春期以后血清尿酸变化规律不一致，男性青春期后血清尿酸水平增长较女性快，女性在进入更年期后血清尿酸水平增长较为迅速，因此应考虑年龄、性别等因素来定义未成年人HUA诊断标准[6]。有国外研究将未成年人HUA定义为：血清尿酸水平1岁前> 500 μmol/L，1~10岁> 320 μmol/L，11~15岁（男）> 470 μmol/L，11~15岁（女）> 350 μmol/L，15~18岁同成年人标准[10]。因诊断标准不一致，各地区在未成年人HUA的流行病学、临床诊疗等有差异，因此相关指南和共识应该加以关注，以期更好指导临床。
三、 发病因素
尿酸生成过多和（或）排泄不足可导致血清尿酸水平异常升高、嘌呤代谢紊乱，从而发生HUA。未成年人发生HUA的病因可能有以下几点。
1. 饮食因素
2. 遗传因素
3. 继发性HUA
四、 HUA与相关疾病的关系
1.肥胖
WHO将儿童肥胖症定义为21世纪最严重的公共健康问题之一，已成为全球性“流行病”，未成年人中肥胖者所占比例超过30%[18]。韩国针对儿童和青少年HUA的调查显示，肥胖参与者中HUA的患病率高于非肥胖参与者，同时HUA患儿腹部肥胖的患病率高于非HUA患儿，与美国、意大利和台湾未成年人研究结果一致[19]。研究显示，肥胖儿童和青少年的尿酸水平与BMI、脂肪量以及游离脂肪量呈正相关，而且与减肥期间脂肪量的减少呈正相关，合理膳食和运动结合可以使尿酸降低约53 μmol/L[20]。肥胖引起HUA的机制可能为：人民生活水平提高，富含嘌呤的食物摄入过多，导致外源性嘌呤合成增多;内脏脂肪堆积影响尿酸合成和代谢，内脏脂肪产生大量游离脂肪酸，导致肝脏合成过多LDL、尿酸产生亢进，脂肪堆积产生胰岛素抵抗进而使肾脏尿酸排泄减少[21]。
2. 痛风
3. 肾脏疾病
HUA与肾脏疾病互为因果，是肾脏相关疾病和尿酸结石等的致病因素，肾脏疾病也是引起HUA的常见病因[24]。一项针对170例慢性肾脏病儿童的研究表明，肾小球滤过率≥90 mL/（min·1.73 m2）是慢性肾脏病儿童血清尿酸升高的保护因素，较高的尿素氮水平与血清尿酸≥390 μmol/L呈正相关[25]。HUA可直接或间接损伤肾脏，其机制可能为：HUA导致MSU晶体沉积于肾小管和肾间质中，引起肾实质性损伤;另外尿酸结石形成可直接造成肾前性损伤，造成梗阻、积水、感染甚至出血等损伤。间接机制可能通过炎症反应、血管重塑、激活肾素-血管紧张素、糖脂代谢异常等途径发挥作用。长此以往，导致肾实质损伤，引起血清肌酐水平升高，肾小球滤过率水平降低，导致肾脏纤维化和肾衰竭。肾脏损伤反过来影响尿酸排泄障碍，加重HUA[26]。
4. 高血压
高血压是HUA和痛风的第一大共患病，与HUA之间相互影响、相互作用，HUA诱导高血压发生，同时血压升高可进一步影响尿酸的合成与代谢，增加HUA的发病率。一项探讨苏州大学11 858名学生HUA检出率的研究中发现，58%的高血压组大学生检出HUA，是血压正常组的2倍，高血压与大学生HUA呈正相关[27]。究其原因，可能为HUA多通过氧化应激、炎症反应、激活肾素-血管紧张素、血管平滑肌细胞重塑等机制导致血压升高，高血压引起血管病变以及动脉硬化，对肾脏损伤尤其是入球小动脉最为明显，继而尿酸排泄减少，易并发HUA[9]。此外，降尿酸药物可轻度降低HUA患者的血压，而部分利尿剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂可抑制肾脏对尿酸的排泄，引起HUA[14]。
5. 糖尿病
6. 心血管疾病
7. 代谢综合征
国内外研究表明，HUA与代谢综合征的发展和严重程度显著相关，与其重要组分如高血压、高血糖和高血脂等密切相关[28]。一项100例13.9~18.9岁的肥胖青少年研究中，约46例青少年发现血清尿酸升高，与较高的甘油三酯、LDL以及胰岛素和胰岛素抵抗的稳态模型评估呈正相关，且HUA青少年的代谢综合征患病率较高，表明HUA是与代谢综合征发展相关的独立危险因素[34]。有研究证实，胰岛素抵抗的儿童血清尿酸水平较非胰岛素抵抗儿童明显升高[12]。胰岛素抵抗增加血液中胰岛素水平，刺激肾脏对尿酸再吸收，从而增加血清尿酸水平[19]。代谢综合征主要通过肥胖、胰岛素抵抗、氧化应激和脂肪细胞因子等途径作用，并和HUA互为因果[12]。
五、 未成年人HUA的药物治疗
目前降尿酸的一线治疗药物主要有别嘌醇、非布司他和苯溴马隆。别嘌醇价廉效高，但因其治疗过程中可能诱发致死性皮疹等不良反应，临床使用率逐年下降，使用前建议进行HLA-B*5801基因监测（汉族人群基因阳性率为10%~20%），尤其肾功能不全患者[8,35]。非布司他较别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶效果更好，特异性更强，但其具有潜在的心血管风险，应用于未成年HUA患者的有效性和安全性未定，有待进一步研究。苯溴马隆通过抑制肾近端小管尿酸盐转运蛋白1抑制肾小管重吸收，以促进尿酸排泄，适用于肾脏排泄不良型HUA，苯溴马隆药品说明书中，对于14岁以上的未成年人给出了推荐剂量，但对于14岁以下的儿童仍不推荐使用。拉布立酶是一种尿酸盐氧化酶，可快速降低血清尿酸水平，从而预防肿瘤溶解综合征所致的尿酸性肾病，疗效显著[36]。除上述药物以外，还有未上市或正在开发的降尿酸药物，但其对未成年HUA患者的疗效和安全性均未探讨，因此研究未成年HUA患者的药物治疗，以及指南共识的临床实践指导尤为重要。
开发对未成年HUA患者安全、有效的降尿酸药物需求尚未得到满足。在未成年HUA患者中，痛风或无症状的HUA可能与心血管疾病、肾脏疾病和遗传性疾病密切相关。即使某些降尿酸药物尚未被批准用于未成年HUA患者的适应证，可能临床医师仍在向这些患者开具降尿酸药物的处方。这种超适应证的药物应用凸显了未成年HUA患者对治疗药物的需求[37]。
六、 总结和展望
随着我国经济实力提升，人民生活饮食多样化发展，HUA趋于年轻化、低龄化的问题不可忽视，呼吁未来工作和研究加强对未成年人HUA的关注，通过加强预防HUA的宣传教育工作、改善未成年人的饮食结构等途径，以及相关指南和专家共识研究制定符合中国未成年人HUA的诊断标准和治疗意见，更好指导临床诊疗。同时应重视中医药对未成年人HUA的诊疗，条件允许情况下开展相关的临床观察研究等，为临床实践用药提供有价值的参考。