心力衰竭（心衰）常致外周循环淤血和脏器灌注不足，因此，患者常会出现肺、肝、肾等器官功能受损，终末期心衰治疗效果不佳，容易产生不良反应，且医疗费用较高，所以如何能早期诊断心衰并进行干预，有效逆转心室重构并改善预后极其重要[1]。肝纤维化指数-4（FIB-4）被认为是肝纤维化的标志物，被应用于检测病毒性肝炎、HIV和非酒精性脂肪性肝病患者的肝纤维化，近年越来越多被应用于心衰领域。据靳之等[2]研究显示FIB-4越高，射血分数降低的心衰（HFrEF）患者预后越差。而张丽伟等[3]研究表明高FIB-4的射血分数保留的心衰（HFpEF）患者不良心血管事件发生风险较高。目前的研究相对较少，且结果并不一致，所以需要更多的研究来深入探讨FIB-4和心衰之间的关系。此外，可溶性生长刺激表达基因2蛋白（sST2）与心衰严重程度密切相关，与脑钠肽相比，稳定性更高，受年龄、肾功能和肥胖等因素影响小，可作为心衰和心肌梗死的重要预后因子，具有重要临床意义[4]。本研究通过对比114例心衰患者与同期健康人群FIB-4和sST2水平的差异，分析心衰患者FIB-4和sST2水平与疾病严重程度、心衰类型的关系，并分析其联合应用的优势和局限性，为心衰的临床诊断和治疗提供参考。
对象与方法
一、 研究对象
样本量估算按公式计算出心衰组114例，对照组38例，样本总量为152例。选取广州中医药大学附属湛江第一中心医院心内科2021年1月至2022年12月心衰住院及门诊患者114例为心衰组，均符合中华医学会心血管病分会推荐的心衰临床评定标准。心衰组男66例、女48例。NYHA心功能分级：Ⅱ级57例，Ⅲ级32例，Ⅳ级25例。114例按LVEF分为HFrEF 49例，射血分数中间值的心衰（HFmrEF）20例，HFpEF 45例。
纳入标准：①符合中国2018年心力衰竭指南LVEF分类和诊断标准；②年龄≥18岁；③NYHA心功能分级Ⅱ~Ⅳ级；④临床资料完整。排除标准：①确诊合并肝胆相关疾病；②合并严重肾功能不全；③合并恶性肿瘤；④合并严重感染性疾病、自身免疫性疾病；⑤合并失血性贫血以及其他各种类型的血液系统疾病；⑥近期内使用影响免疫活性、具有肝损害、骨髓抑制的药物。
另纳入同期健康人群38名为对照组，男19名、女19名。2组年龄、性别等一般资料比较差异均无统计学意义（P均> 0.05），具有可比性。见表1。本研究符合世界医学协会《赫尔辛基宣言》要求。所有研究对象均知情同意，并经过医院伦理审批（伦理号：202023）。
表1 心衰组和对照组一般资料比较 |
| 项 目 | 心衰组（114例） | 对照组（38名） | t/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄/岁 | 64.70±13.32 | 60.95±10.73 | 1.753 | 0.084 |
| 性别/例（%） | ||||
| 男 | 66（57.89） | 19（50.00） | 0.846 | 0.397 |
| 女 | 48（42.11） | 19（50.00） | ||
| BMI/（kg/m2） | 21.10±1.54 | 21.83±2.52 | 1.682 | 0.099 |
| 心率/（次/分） | 84.00（72.75，100.25） | 78.50（71.75，95.00） | 1.362 | 0.173 |
| 收缩压/mmHg | 152.92±24.51 | 155.55±23.43 | 0.579 | 0.563 |
| 舒张压/mmHg | 81.58±15.54 | 84.61±19.45 | 0.974 | 0.332 |
| 合并基础病/例（%） | ||||
| 高血压 | 82（71.93） | 30（78.95） | 0.848 | 0.396 |
| 高脂血症 | 59（51.75） | 20（52.63） | 0.093 | 0.926 |
| 血糖/（mmol/L） | 9.87（7.95，12.19） | 8.74（6.24，11.88） | 1.326 | 0.185 |
| LVEF/% | 43.5（31.00，56.00） | 67.00（61.75，73.00） | 6.893 | <0.001 |
| 血红蛋白/（g/L） | 133.15±14.37 | 138.37±15.20 | 1.912 | 0.058 |
| 红细胞/（×1012/L） | 4.27（3.85，4.63） | 4.31（3.86，4.68） | 0.685 | 0.493 |
| 白细胞/（×109/L） | 10.25（7.78，12.66） | 10.02（7.03，13.49） | 0.517 | 0.605 |
| PLT/（×109/L） | 211.50（187.00，245.50） | 226.00（191.00，252.25） | 1.021 | 0.307 |
| NT-proBNP/（pg/mL） | 4 421.00（2 567.25，6 987.00） | 141.00（74.75，776.50） | 8.852 | <0.001 |
| ALT/（U/L） | 32.00（19.00，62.25） | 21.00（18.00，27.25） | 3.433 | 0.001 |
| AST/（U/L） | 37.5（25.75，66.00） | 20.00（17.00，23.25） | 6.583 | <0.001 |
| FIB-4 | 1.99（1.21，2.91） | 1.14（0.89，1.42） | 5.234 | <0.001 |
| sST2/（ng/mL） | 28.95（14.59，52.58） | 6.25（4.33，9.38） | 7.551 | <0.001 |
注：1 mmHg=0.133 kPa。 |
二、 检测方法
所有入选者均详细记录病史（包括高血压、糖尿病及高脂血症等）、症状、体格检查，相关实验室检查均为2组入院时及门诊进行，使用血液分析仪检测血小板数（PLT），使用胶乳增强免疫比浊法测定2组AST、ALT水平，使用化学发光免疫分析法检测sST2。FIB-4 =[年龄（岁）×AST（U/L）] /[PLT（×109 /L）×$\sqrt{ALT(U/L)}$]。
三、 统计学处理
采用SPASS 26.0统计学软件。符合正态分布计量资料用表示，若方差齐选择两独立样本t检验，若方差不齐选择两独立样本t′检验。不符合正态分布用中位数（下四分位数，上四分位数）即M（P25，P75）表示，比较采用两独立样本秩和检验，多组间比较选择Kruskal Wallis检验，并使用Bonferroni方法进行两两比较。计数资料以率（%）表示，比较采用χ 2检验。绘制FIB-4和sST2及两者联合的受试者操作特征（ROC）曲线图，比较曲线下面积（AUC）。P < 0.05为差异有统计学意义。
结果
一、研究组和对照组一般资料比较
心衰组和对照组年龄、性别、BMI、心率、收缩压、舒张压、合并高血压、合并高脂血症、血糖、血红蛋白、红细胞、白细胞、PLT水平比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。2组LVEF、N-端B型利钠肽原（NT-proBNP）、ALT、AST、FIB-4、sST2水平比较差异均有统计学意义（P均< 0.05）。见表1。
二、 不同心功能、类型的心衰患者FIB-4和sST2水平比较
对照组FIB-4水平与心衰组心功能Ⅲ级和Ⅳ级的患者FIB-4水平比较差异均有统计学意义（P均< 0.01），与心功能Ⅱ级患者的FIB-4比较差异无统计学意义（P > 0.05）。心衰组不同NYHA心功能分级患者的FIB-4水平总体分布差异有统计学意义（H = 54.40，P < 0.01）；其中Ⅱ级和Ⅳ级、Ⅲ级和Ⅳ级的患者FIB-4比较差异均有统计学意义（P均< 0.01），Ⅱ级和Ⅲ级的患者FIB-4比较差异无统计学意义（P > 0.05）。
对照组sST2水平与心衰组心功能Ⅱ级、Ⅲ级和Ⅳ级的患者sST2水平比较差异均有统计学意义（P均< 0.01）。心衰组不同心功能患者的sST2水平总体分布比较差异有统计学意义（H = 71.250，P < 0.01）；其中Ⅱ级和Ⅲ级、Ⅱ级和Ⅳ级、Ⅲ级和Ⅳ级的患者sST2水平比较差异均有统计学意义（P均< 0.05）。见表2。
表2 不同心功能、类型心衰患者FIB-4和sST2水平比较[M（P25，P75）] |
| 组 别 | 例数 | FIB-4 | sST2/（ng/mL） |
|---|---|---|---|
| NYHA心功能分级 | |||
| Ⅱ级 | 57 | 1.37（1.10，2.11） | 14.86（8.97，26.10） |
| Ⅲ级 | 32 | 1.99（1.34，2.52） | 37.72（30.94，51.16） |
| Ⅳ级 | 25 | 4.34（3.38，5.91） | 79.53（63.93，106.01） |
| H值 | 54.400 | 71.248 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | |
| 类型 | |||
| HFrEF | 49 | 2.34（1.40，4.31） | 43.12（26.77，79.38） |
| HFmrEF | 20 | 1.72（1.14，2.54） | 15.67（10.18，33.12） |
| HFpEF | 45 | 1.73（1.16，2.43） | 23.3（11.84，41.95） |
| H值 | 9.013 | 20.568 | |
| P值 | 0.011 | <0.001 |
不同类型心衰患者FIB-4水平总体分布存在着统计学差异（H = 9.01，P = 0.01）；其中HFrEF和HFpEF患者FIB-4比较差异有统计学意义（P = 0.02），HFrEF和HFmrEF、HFpEF和HFmrEF患者FIB-4比较差异均无统计学意义（P均> 0.05）。不同类型心衰患者的sST2水平总体分布比较差异有统计学意义（H = 20.568，P < 0.01）；其中HFrEF和HFmrEF、HFrEF和HFpEF患者sST2水平比较差异均有统计学意义（P均< 0.01），HFmrEF和HFpEF患者sST2比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
三、 FIB-4和sST2及两者联合检测对心衰诊断价值
讨论
心脏与肝脏之间存在着病理联系。急慢性心衰均可引起肝脏充血和灌注不足，尤其是长期持续慢性心衰可引起肝纤维化、我们称为心源性肝硬化，使尿钠排泄减少，体液潴留和动脉硬化，严重损害左心室舒张功能。
我们研究发现FIB-4水平在心衰组与对照组比较差异有统计学意义，说明心衰患者存在着一定程度的肝损伤。心衰患者随着心衰程度加重，肝损伤也更加严重，这可能与心衰程度加重导致的肝淤血程度加重有关。心衰时心脏输出量不足以满足肝细胞的代谢需求时，肝细胞会出现缺氧性坏死；心脏舒张功能障碍时血液回流受阻，肝淤血中心静脉压的升高也会导致肝细胞萎缩和肝窦周水肿，同时肝窦中较高的静水压还会使小叶中心肝细胞坏死、AST的清除受损，导致肝纤维化和预后不良[5-6]。另外还可能与炎症反应、心肌纤维化、血栓形成等心衰发病机制有关。有研究显示，FIB-4可以帮助预测心衰发生的可能性，且FIB-4升高与各种心衰病因患者的病死率有关[7-8]。
我们研究发现，sST2水平随着心功能分级不同而呈现差异性，心功能越差，sST2水平越高。生长刺激表达基因2蛋白（ST2）被发现于受生长刺激的成纤维细胞中，是IL-1受体/Toll样受体超家族的成员，主要分为sST2和跨模型ST2（ST2L）。研究表明sST2 作为“诱饵受体”，与ST2L竞争结合IL-33削弱IL-33/ST2L轴对心脏的保护作用[9]。IL-33和ST2L结合能够抑制心肌细胞肥大和纤维化，起到保护心脏的作用。在心肌受到损伤的过程中，有大量sST2产生，sST2作为竞争性受体与ST2L竞争结合IL-33，可以阻断IL-33/ST2L的心血管保护等生物学作用。sST2水平的升高可以诱导心肌细胞凋亡和纤维化、促进心肌细胞的肥大和心肌重构，从而使心脏功能受损，加重心衰。在2018年的中国心衰指南中说也明sST2是反映心肌纤维化、炎症、氧化应激的标志物，有助于心衰患者的危险分层和预后评估[10]。
本研究结果表明，随着心功能分级升高，FIB-4和sST2水平也升高，表明这两个指标可用于评估心衰的疾病严重程度。虽然脑钠肽水平能很好反映心衰的严重程度，但这种动态变化随着心衰症状好转而降低，不能真正反映心脏重构及纤维化程度，sST2水平更与心肌纤维化程度密切相关。在心肌梗死后的患者中也检测到高水平的sST2，其结果与心肌缺血程度和反映心脏功能的参数呈正相关[11-12]。通过进一步分析发现，按照不同LVEF水平分型的心衰其FIB-4和sST2水平有所不同，3组总体分布有统计学意义，HFrEF组、HFpEF组患者FIB-4、sST2水平较高，HFmrEF组FIB-4、sST2水平较低，考虑可能与样本量较少、病例选择有关。为了更深入地研究FIB-4和sST2与心衰中的应用价值，我们采用ROC曲线分析，发现FIB-4、sST2两者联合诊断心衰的价值优于单独诊断，这表明FIB-4和sST2两者联合应用对于心衰的评估具有重要意义。总之，FIB-4和sST2水平高低与心衰及其严重程度、分型密切相关，两者联合应用在心衰的诊断中有潜在的价值。然而，本研究存在样本量较小、没有长期追踪患者预后等局限性，需要进一步开展研究予以验证。